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KCSG 연구 논문 소개 (KCSG LU13-08) |
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Journal of Clinical Oncology 2017 Aug 10;35(23):2613-2618 Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement. Sun Min Lim, Hye Ryun Kim, Hyo Sup Shim, Joo-Hang Kim, and Byoung Chul Cho, Yonsei University College of Medicine; Yun-Gyoo Lee, Yoon La Choi, and Myung-Ju Ahn, Sungkyunkwan University School of Medicine; Bong-Seog Kim, VHS Medical Center; Min Jeong Lee and Maria Kim, Yonsei University Health System, Seoul; Jong-Seok Lee and Jin-Haeng Chung, Seoul National University Bundang Hospital, Bundang; Ki Hyeong Lee, Chungbuk National University, Cheongju; Young Joo Min, University of Ulsan College of Medicine, Ulsan; Eun Kyung Cho, Gachon Medical School, Inchon; Sung Sook Lee, Inje University College of Medicine; Moon Young Choi, Inje University, Busan; Jin-Haeng Chung, Seoul National University College of Medicine, Seongnam, Republic of Korea; and Siraj M. Ali, Foundation Medicine, Cambridge, MA. Q. 연구의 배경은? 비소세포폐암의 분자 유전학적 분류 중 하나인 ROS 유전자 전위 (ROS rearrangement)는 가장 최근 (202년)에 폐암 발생의 “driver oncogene"임이 최초로 보고되었으며, EGFR, ALK 와 함께 강력한 Driver oncogene 으로 대두되었습니다. 전체 폐암 환자의 ~2%가 이 ROS 유전자 전위로 폐암이 발생하며, ROS은 ALK 의 아미노산 부위와 유사하여 ALK 저해제가 ROS 저해제로도 사용될 수 있는 것이 특징입니다. ROS 환자들을 대상으로 진행된 crizotinib 연구에서 72%의 반응률과 9.2개월의 무진행 생존기간이라는 우수한 성적을 보였습니다. 하지만 본 연구 시작 당시 crizotinib (크리조티닙) 외에는 다른 치료 옵션이 없었고, 크리조티닙에 대한 부작용 및 내성 발생 시에는 마땅한 후속 치료법이 없었습니다. Q. 연구의 목적은? 본 연구는 ROS 유전자 전위를 가진 환자들을 대상으로 세리티닙 (ceritinib)의 효과와 안전성을 본 2상, 다기관 연구입니다. 일차 목적으로 세리티닙을 투여 받은 환자들을 대상으로 전체 반응률을 평가하였고, 이차 목적으로는 무진행 생존기간(Progression-free survival), 전체 생존기간(Overall survival), 질병 안정화률 (disease control rate), 안전성 확인(Safety profile), NGS를 이용한 fusion variant 검증이었습니다. Q. 연구 방법? 본 연구는 203년 7월부터 206년 2월까지 국내 다기관에서 모집된 ROS 유전자 전위를 가진 비소세포폐암 환자 32명을 대상으로 하였고, ROS 유전자 전위는 FISH 기법으로 판단하였습니다. 따라서 FISH 검사 상 ROS 양성으로 보고된 환자들만 등록 가능하며, 국소 진행성 혹은 전이성 비소세포폐암으로 최소 2차 이상의 선행 세포독성 화학요법을 받은 환자이며, 이전에 크리조티닙을 사용한 병력이 있는 환자들도 등록이 허용 되었습니다. 등록된 환자는 매일 세리티닙 750mg을 경구 복용 하였고, 질병의 진행, 받아 들일 수 없는 독성이 발생하는 경우 또는 환자가 연구 참여를 철회할 때까지 진행되었습니다. Q. 연구 결과? 총 404명의 환자들이 ROS 전위 확인을 위해 예비스크리닝을 진행하였고 32명의 ROS 양성 환자가 연구에 등록이 되었습니다. 두 명의 환자를 제외하고는 모두 이전에 크리조티닙 투약 병력이 없었습니다. 32명의 환자 중 28명에서 객관적 반응 평가가 가능하였으며, 전체 객관적 반응율이 62%, 반응 지속기간은 2개월이었고, 질병조절률은 8%로 나타났습니다. 무진행생존기간은 9.3개월, 전체 생존기간은 24개월을 기록했습니다. 이전에 크리조티닙 사용 경험이 없는 환자에서는 효과가 더 우수하여, 반응율이 67%, 무진행생존기간은 9.3개월에 달하였습니다. 흥미롭게도 뇌전이가 있었던 8명의 환자에서도 뇌전이의 질병조절율이 63%였습니다. 반면에 크리조티닙 투약 병력이 있는 두 명의 환자에서는 반응을 보이지 않아 연구 도중에 크리조티닙 사용 병력이 없는 환자들만 등록하는 것으로 변경하였습니다. 약제와 관련성 있는 것으로 판단된 adverse event 는 대부분 또는 2등급으로 설사 (78%), 구토 (59%), 식욕저하 (56%) 순으로 흔하게 나타났습니다. 본 연구에서는 조직이 충분한 환자 5명에 한해서 Next-generation sequencing (Foundation Medicine사의 comprehensive genomic profiling assay)을 수행하여 ROS fusion variant 를 검증하였습니다. 그 결과 명에서 ROS fusion variant 가 밝혀졌고 CD74-ROS (n=2), EZR-ROS (n=7), SLC34A2-ROS (n=2), clinical outcome과도 부합하는 결과를 보였습니다.    |