The 13th Methodology
Workshop

올해 13회를 맞은 methodology workshop은 지난 2018년 7월 7일, 서울드래곤시티에서 새로운 모습으로 개최되었습니다. 주로 젊은 연구자 선생님들의 프로토콜 작성 실력과 경험을 키우는 것이 이전까지의 목적이었다면, 올해부터는 각 질병분과에서 개발중인 프로토콜을 함께 리뷰하고 KCSG 글로벌 경쟁력의 핵심이 될 만한 프로토콜을 선정하여 집중적으로 지원하는 것으로 방향을 정하였습니다. 이번 workshop에서는 KCSG 10개 분과에서 제출한 프로토콜 중 6개의 프로토콜이 사전 심사로 선정되어 두 세션에 걸쳐서 발표되었습니다. 여기에 여러 회원님들과 함께 프로토콜의 과학성, 타당성, 현실성 등에 대해 함께 검토하고 피드백을 주고 받는 시간을 가졌습니다. 이를 통해 각 분과에서 전략적으로 시행할 수 있는 다기관 임상연구 세 편을 우수연구자상 수상자로 선정하였습니다. 별도의 교육 세션인 session1에서는 올해부터 시작되는 연구자 주도 임상연구에 대한 건강보험적용과 식품의약품안전처 및 e-CRF 작성 등 규제 및 행정 제반 사항에 대한 내용을 다루었고, session 3에서는 최근 그 중요성이 더욱 부각되고 있는 patient reported outcome과 관련된 정신의학적 임상 지표에 대해 공부하는 시간을 가졌습니다. 올해를 기점으로 methodology workshop이 많은 회원들과 질병분과에서 적극적으로 참여하셔서, 암 환자 치료의 패러다임을 바꾸는 연구를 위한 뜨거운 토론의 장이 되도록 앞으로도 회원 여러분의 많은 관심과 적극적인 참여 부탁 드립니다.

우수연구자상 수상자

수상자
결과 분과 이름(소속) 연구명
1등(1명)위암분과황인규 (중앙의대)A Pilot study of Poly (ADP-Ribose) polymerase (PARP) inhibitor and Immune check point inhibitor (ICPI) combination therapy in unresectable advanced gastric cancer with DNA damage response (DDR) gene defect
2등(2명)유방암분과임승택 (연세원주의대)HR+, HER2 + 폐경 후 진행성 유방암 환자에서 Trastuzumab과 Letrozole, Ribociclib 병합 요법의 효과 및 안전성에 관한 1B, 2상 임상 시험
폐암분과박지수 (연세의대)A phase II clinical Trial for evaluating efficacy and safety of PDR001 in concurrent plus consolidation versus consolidation only in addition to standard chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC patients (PASTURE)
선정 이유
  • 위암 분과의 연구제안은 진행성 위암에서 면역항암제 단독 치료의 대상이 매우 제한적인 상황에서, 유전자 분석으로 환자를 선별하고 PARP inhibitor로 synthetic lethality를 도모하여 면역원성을 높임으로써, 면역항암제 병합 효과를 극대화시키고자 하는 연구로, 치밀한 사전 문헌 조사와 준비로 현장에서 높은 점수를 받았습니다. 성공적인 연구수행으로 좋은 결과를 얻어 위암 치료의 새로운 패러다임을 제시할 것으로 믿습니다.
  • 유방암 분과는 호르몬 수용체와 HER-2가 동시에 양성인 환자에서 기존의 세포독성 항암제와 dual HER2 antibody를 병합하는 치료법에서 독성은 줄이고 효과는 향상시키고자 하는 접근으로 trastuzumab에 letrozole과 ribociclib을 병합하는 연구입니다. 국내 유방암 환자의 고령화 및 장기 생존하는 환자 그룹의 삶의 질을 고려한 임상적 미충족 수요를 위한 연구로 유방암 분과의 단합된 연구 경쟁력을 다시 한번 증명할 수 있는 연구가 될 것입니다.
  • 폐암 분과의 PASTURE 연구는 3기 비소세포폐암에서 CCRT와 동시 면역항암제 병합과 CCRT후 면역항암제 공고요법에 대한 무작위 배정 2상 연구로, 기존 PACIFIC 연구 결과를 기반으로 제안되었습니다. 부작용에 대한 고려와 예측, 이에 대한 대비가 연구 제안서에 잘 반영되었다는 평가를 받았습니다. 환자 등록 측면에서 다소 도전적이기는 하나, 폐암 분과 선생님들의 협업으로 혁신적인 연구결과가 도출되기를 기대합니다.
우수연구자상 부상 및 조건 1. 부상
1등: 연구계획을 실행할 수 있는 상금(연구비) 1,000만원 및 데이터센터 서비스 무상 제공*
*다기관 관리, 10%모니터링, DM 업무를 포함하여 연간 3,500만원 수준의 업무 지원
2등: 연구계획을 실행할 수 있는 상금(연구비) 각 1,000만원

2. 조건
1) 수상자는 연구결과를 연구 종료 후 3년 이내에 SCI(E)급 학술지에 논문의 제1저자 혹은 교신저자로 발표해야 하며, 이를 연구회에 제출해야 함.
2) 부상으로 수령하는 상금을 연구계획의 실행을 위한 연구비로 사용하여야 하며, 연구회에 그 증빙자료를 제출해야 함.
시상식 시상식은 2019년 KCSG Annual Meeting에서 시행될 예정입니다. (2019년 2월 9일)

수상 소감

A Pilot study of Poly (ADP-Ribose) polymerase (PARP) inhibitor and Immune check point inhibitor (ICPI) combination therapy in unresectable advanced gastric cancer with DNA damage response (DDR) gene defect 황인규 (중앙대학교병원) 먼저 제 13회 methodology workshop에서 본 연구를 발표할 수 있는 기회를 주신, 여러 선생님들께 깊은 감사를 드립니다. 제가 발표한 연구는 수술적 절제가 불가능하고 DNA Damage Response (DDR) gene defect가 있는 진행성 및 전이성 위암에서 3차요법으로 PARP inhibitor와 immune check point inhibitor 복합요법의 유효성과 안전성을 평가하는 2상 임상 시험입니다.

DNA Damage response (DDR)은 세포 내 DNA가 손상을 받았을 때 유전체를 보존하는 역할을 합니다. 이러한 DDR pathway에 의해 방사선 요법이나 항암화학요법으로 인한 DNA 손상이 복구되어 치료에 대한 내성을 나타낼 수 있어 DDR pathway에 관련된 유전자를 표적으로 하는 많은 치료제들이 개발되어 임상연구들이 진행되고 있습니다. BRCA 유전자 돌연변이가 있는 난소암과 유방암에서 PARP inhibitor는 그 효과가 증명되어 이미 사용되고 있습니다.

올해 GI ASCO에서 Parikh AR등은 17,486명의 tubular Gastrointestinal tract cancer (advanced CRC, esophageal, gastric, or small bowel carcinomas) 환자들을 대상으로 DDR genes defect와 Tumor mutational burden과의 관계를 분석하여 발표하였는데, genomic alteration은 전체 GI tract cancer 환자의 17%에서 발견되었으며, 위암이 27%로 가장 높았고, 소장암 22%, 식도암 19%였으며, 대장암이 15%로 가장 낮았습니다. 차세대염기서열분석(NGS) 방법으로 분석한 DDR defect는 GI tract cancer 특히 위암에서 상대적으로 많이 발견되었으며, 이러한 DDR defect가 있는 환자 중 약 20% 에서 hypermutated phenotype을 보였습니다. 이는 PARP inhibitor와 ICP inhibitor 병용요법에서의 synergic effect를 기대할 수 있으며, 이를 통해 response를 보일 수 있는 환자를 선별하는데 이용할 수 있겠다는 생각을 하게 되었습니다.

더불어 전임상 연구에서 PARP inhibitor를 사용한 경우 PD-L1 expression이 증가함이 보고되었으며, 이에 mouse model에서 PARP inhibitor와 immune check point inhibitor 병용요법을 시행한 경우에 단독요법보다 종양의 크기가 더 많이 감소되었다는 연구결과도 있었습니다. 이러한 근거들을 바탕으로 DDR gene defect를 보이는 수술적 절제가 불가능한 위암환자에서 PARP inhibitor와 ICP inhibitor 병용요법의 효과와 안전성을 평가하는 2상연구를 제안하게 되었습니다.

Methodology workshop 발표까지 위암분과 모임 및 위암 consensus conference에서 중요한 조언들을 해주신 류민희 교수님, 이근욱 교수님, 오도연 교수님, 라선영 교수님, 박경화 교수님 그리고 위암분과 선생님들께 깊은 감사를 드리며, 앞으로 임상시험의 준비 및 진행하면서 헤쳐 나가야 할 많은 어려움들이 있을 것으로 생각됩니다. 이에 위암분과 선생님들과 KCSG의 많은 관심과 도움을 부탁 드리며, 본 연구가 위암분과 선생님들과 함께 잘 진행하여 위암치료와 위암분과 및 KCSG의 발전에 도움이 되었으면 하는 바램입니다. 감사합니다.
HER2 +, HR+, 폐경 후 진행성 유방암 환자에서 trastuzumab과 letrozole에
ribociclib 병합 요법의 효과 및 안전성에 관한 1B상, 2상 임상 시험
임승택 (연세원주의대) 제 13회 methodology workshop에서 본 연구를 발표할 기회를 주신 선생님들께 감사드립니다. 제가 제안한 연구는 “HER2 +, HR+, 폐경 후 진행성 유방암 환자에서 trastuzumab과 letrozole에 ribociclib 병합 요법의 효과 및 안전성에 관한 1B상, 2상 임상 시험”입니다.

유방암 치료에 관한 여러 진료 지침에서는 내장 전이 위기 (Visceral crisis)가 없는 HR+, HER2+ 전이성 유방암의 1차 치료 요법으로 호르몬과 항 HER2 표적 치료의 복합 요법을 추천하고 있지만, 실제 임상 현장에서는 널리 사용되고 있지 않은데, 그 이유는 이러한 요법이 항암 치료제와 항 HER2 표적 치료제의 병합 요법에 비해서 상대적으로 짧은 질병 무진행 생존 기간을 보이기 때문입니다. 하지만 HR+, HER2+ 유방암 환자 중 일부에서는 내장 전이가 없거나 일부 있으면서 골전이의 형태로 진단되는 것을 경험하게 되는데 과연 이 환자들에게도 동일하게 항암 치료를 하는 것에 의문을 갖게 됩니다. 한편 HR+, HER2- 전이성 유방암 환자에서는 여러 임상 연구 결과에 근거하여 호르몬 요법에 다양한 CDK4/6 억제제들(palbociclib, abemiacilb, ribociclib)의 병합 요법이 표준 요법으로 자리잡았습니다. 하지만, 아직까지 HR+, HER2+ 유방암에서는 CDK4/6 억제제의 효과가 증명되지 않았는데, 전임상 연구를 보면 palbociclib은 HR+ 유방암 세포주 뿐 아니라 HER2+ 세포주에서도 효과를 보여주었으며, abemaciclib은 IB상 임상 연구에서 호르몬 요법 및 trastuzumab과 병용 시 20% 정도의 반응률을 보여주었습니다. 따라서, 본 임상 시험에서는 HR+, HER2+ 진행성 유방암으로 진단된 폐경 후 환자에서 letrozole과 trastuzumab 및 ribociclib 병합 요법의 효과와 독성을 알아보기 위한 전향적 연구를 시행하고자 합니다.

본 연구는 이전 치료력이 없는 전이성 혹은 진행성 유방암으로 진단받은 폐경 후 여성 유방암 환자를 대상으로 하여 진행될 예정입니다. 본 연구는 크게 두 부분으로 이루어질 예정인데, 먼저 IB part에서는 trastuzumab, letrozole과 같이 병용할 ribociclib의 용량을 결정하기 위해서 ribociclib을 200mg, 400mg, 600mg으로 증량하여 DLT 및 MTD를 결정할 예정이며, 이후 결정된 용량으로 phase II part를 진행할 예정입니다. Phase II의 primary endpoint는 질병 무진행 생존 기간이며, H0=8개월, H1:12개월로 실험군이 대조군에 비해서 hazard ratio를 33% 감소시킨다는 가정하에 alpha-error = 5%, power= 80%, 소실율을 20%, accrual time 을 24개월, 추적 관찰을 16개월로 하였을 때 총 77명의 환자를 등록할 예정입니다.

Synopsis를 protocol로 개발하는 과정 뿐 아니라 제 13회 methodology workshop에 발표를 준비하면서 본 workshop에 참석하였던 moderator와 facilitator 선생님들, 유방암 분과 교수님 및 여러 교수님들의 조언에 힘입어 protocol 개발에 많은 도움을 얻을 수 있었습니다. 또한 약제 공급을 위해서 contact하였던 여러 제약회사들과의 communication과정에서 많은 것을 배울 수 있었습니다.
A phase II clinical Trial for evaluating efficacy and safety of PDR001 in concurrent plus consolidation versus consolidation only in addition to standard chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC patients (PASTURE) 박지수 (연세의대) 대한항암요법연구회의 methodology workshop에서 저희 연구에 대해 많은 조언을 들을 수 있는 기회를 주시고, 연구를 시작하는 데에 도움을 주심에 진심으로 감사 드립니다. 저희 연구는 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자분들을 대상으로, 기존의 표준 치료인 항암화학방사선요법 및 최근 PACIFIC 연구를 통해 그 유용성이 입증된 면역항암제의 유지요법과 함께, 항암화학방사선요법과 동시에 면역항암제를 사용한 후 유지요법을 시행하는 새로운 방법을 시도하고 그 유용성과 안전성을 확인하는 2상 연구로 고안되었습니다.

저는 종양내과 전문의로서 수련을 받는 동안, 존경하는 여러 선생님들께 연구자 주도 임상연구의 중요성을 배웠습니다. 의뢰자 주도의 임상 연구에서 다루지 못하는, 혹은 다루지 않는 이슈 중 우리 임상의와 환자분들께 중요한 문제를 다룰 수 있고, 우리 자체적인 참여와 연구 경쟁력을 높일 수 있으므로 연구자 주도 임상을 개발하고 시행하는 데에 노력해야 한다는 것이었습니다. 그러나 실제로 연구를 개발하는 데에 있어 제약사와의 의사 소통, 통계적인 근거 마련, 다른 기관의 상황 고려 등 여러 방면에서 고민이 많았습니다. 이런 측면에서 methodology workshop은 많은 도움을 주셨습니다. 임상 연구 개발에 관심을 가지고 계시는 통계학 전문가와의 연계를 통해 연구의 통계학적 근거를 마련하고 연구를 다듬어 나갈 수 있었으며, 여러 분야의 선생님들께서 아낌없는 조언과 비판을 해 주셔서 프로토콜을 더욱 근거 있고 현실적으로 수정할 수 있었습니다.

과거 methodology workshop에서 다른 선생님들의 좋은 발표를 들으면서 막연히 동경하는 마음이 있었습니다만, 저의 부족한 연구 프로토콜을 발표하는 것은 어렵고 먼 일로 느껴졌습니다. 그런데 실제로 발표해 보니 부족한 연구에도 많은 선생님들께서 관심을 가지고 좋은 조언을 주셔서 큰 도움이 되었고, 더욱 많이 공부할 수 있는 계기가 되었습니다. 만약 저와 같은 생각을 가지고 계시는 종양내과의 후배님들께서 계신다면 용기를 가지고 다음 methodology workshop에 도전해 보시기를 권유 드립니다.

마지막으로, 저희 연구는 여러 선생님들의 덕분으로 수정한 프로토콜이 제약사에서 긍정적인 대답을 얻어, 식약처와 윤리위원회 심의를 앞두고 있습니다. 저희 연구의 도전적인 측면에 대해 여러 우려 섞인 말씀도 있었습니다만, 말씀을 바탕으로 프로토콜의 세부를 다듬었으며, 환자분들의 안전을 우선으로 우리 나라의 연구자들과 함께 최선을 다하고자 하오니 앞으로도 많은 조언을 해 주시고 참여해 주시기를 부탁 드립니다. 또한 본 연구의 약칭 (PASTURE, 초원)처럼, 면역 항암제의 임상 활용 범위를 더욱 넓히고 풍부하게 함으로써 우리 환자분들의 치료에 조금이라도 더 기여할 수 있기를 소망합니다.