대한항암요법연구회 Webzine 2019 Vol.17

The 14th Methodology
Workshop

김홍준 (경희대학교병원 종양혈액내과) 2006년에 처음 시작하였던 Methodology workshop이 올해로 14회를 맞아 지난 2019년 7월 6일, 밀레니엄 서울힐튼호텔에서 개최되었다. KCSG에서는 매년 각 질병분과의 새로 개발된 프로토콜들을 함께 리뷰하고 선정하여 집중적으로 지원하는 워크숍을 진행 중이다.

첫번째 세션인 “Integration of Translational Research in clinical trials”에서는 다양한 이행성 연구에 대한 내용이 다루어졌다. Overview: Translational Research in clinical Trials(서울대학교 병원 김태민), immune cell and cytokine analysis using PBMC(고려의대 생화학교실 박석인), microbiome(광주과학기술 연구원 박한수)이 차례로 발표되었다. 임상시험의 방향과 strategy 설정에 있어서, 여러 이행성 연구의 중요성은 해가 갈수록 강조되고 있다.

두번째 세션은 Clinical Pharmacology and Clinical Trials으로서 IB 다시보기(삼성서울병원 김정렬), 비임상 결과로부터 임상예측(서울성모병원 한승훈), First in Human 임상시험 디자인(서울대학교 병원 이승환)을 주제로 진행되었다. 이 세션은 임상약리학회와 공동으로 진행되었으며, preclinical data를 통한 임상시험을 디자인하는 방법론적 접근과 human study 초기 계획에 대한 내용을 소개하였다. Phase I 연구 디자인과 약동학/약력학 등 연구자들의 임상약리학에 대한 이해를 높일 수 있는 강의였고, 임상시험이 범람하는 시대에 한정된 연구자원 속에서 제대로 된 설계와 준비가 필수가 되고 있는 시점에서 중요한 교육의 시간이었다.

세번째 세션은 회원들을 대상으로 모집한 연구 아이디어 중 선정된 6개의 프로토콜이 발표되었다. KCSG에서는 미리 선정된 6명의 연구자가 moderator, facilitator 와 연계하여 프로토콜 개발 과정에서 자문을 받을 수 있도록 연결해주고, methodology workshop에서 개발과정과 최종 연구계획을 소개하고 있다. 올해 역시 아래와 같은 6편의 프로토콜이 발표되었다.

우수연구자상 수상자

■ 수상자

결과	분과	이름(소속)	연구명
1등 (1명)	비뇨기/부인암	범승훈 (연세의대)	이전에 백금-포함 화학요법을 받은 국소 진행성 혹은 전이성 요로상피암 환자에서 아테졸리주맙과 도세탁셀 병합요법의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 Ib/2상 임상시험
2등 (2명)	두경부식도암	전상훈 (가톨릭의대)	국소 진행성 비인두암에서 근치적 목적의 동시 화학 방사선 요법후 팸브로리주맴 공고요법에 대한 무작위배정 제 2상 임상시험
2등 (2명)	비뇨기/부인암	박인근 (가천의대)	근치적 수술이 계획된 상부요로상피암 환자에서 수술 후 예측신장기능으로 층화하여 신보조항암요법과 보조항암요법의 효과를 비교하는 무작위 배정 3상 임상시험

■ 선정 이유

범승훈 [연세의대]:방광암은 백금계 항암제와 면역항암제라는 좋은 무기를 가졌으나, 여전히 대부분의 환자는 백금계 항암제 치료 후 면역항암제 단독 치료제가 현실적인 선택이나 제한된 임상적 반응을 경험하고 이습니다. 본 연구는 표준치료 후 기존 경험을 근거로 탁센에 면역항암제를 병합하여 면역학적 반응을 향상시키고자 하는 새로운 시도로 평가되었습니다. 임상적 미충족 수요를 과학적으로 접근하여 좋은 결과가 기대됩니다.
전상훈 [가톨릭의대]: 비인두암은 항암제-방사선 동시 치료가 표준치료이고 완치율도 높지만, 국소 진행형 환자의 경우 전신전이로 재발하기 때문에 효과적인 전신치료가 필요한 경우가 많습니다. 비인두암의 발병 기전을 감안하여 표준 치료 후 면역항암제의 역할을 평가하기 위한 연구로, 우리 연구회의 다기관 협력연구의 역량을 잘 입증할 수 있는 제안으로 선정되었습니다.
박인근 [가천의대]: 상부요로상피세포암을 가진 환자의 경우 수술 전 병기 설정의 부정확성, 수술 후 신장기능 악화 등으로 수술전후 전신요법이 적절히 적용되기 어려운 점이 있다. 연구자는 이 점에 착안하여 수술이 계획되었으나, 수술 후 신장기능 악화가 예상되는 환자를 무작위 배정하여 수술 전 표준 요법 후 수술 대비 수술 후 cisplatin 대신 carboplatin을 병합한 요법을 적용하여 평가하고자 하였다. 진료현장에서 직면하는 임상적 문제에 대해 좋은 답을 줄 수 있는 연구로 평가되며, 비뇨의학과 동료들과의 다학제 협업관계를 잘 구축할 수 있는 계기가 되리라 기대합니다.

■ 우수연구자상 부상 및 조건 1. 부상

1등: 연구계획을 실행할 수 있는 상금(연구비) 1,000만원 및 데이터센터 서비스 무상 제공*
*다기관 관리, 10%모니터링,DM 업무를 포함하여 연간 3,500만원 수준의 업무 지원
2등: 연구계획을 실행할 수 있는 상금(연구비) 각 1,000만원

2. 조건

수상자는 연구결과를 연구 종료 후 3년 이내에 SCI(E)급 학술지에 논문의 제1저자 혹은 교신저자로 발표해야 하며, 이를 연구회에 제출해야 함.
부상으로 수령하는 상금을 연구계획의실행을 위한 연구비로 사용하여야 하며, 연구회에 그 증빙자료를 제출해야 함.

■ 시상식 시상식은 2020 KCSG Annual Meeting에서 시행될 예정입니다.(2020년 2월 예정)

수상 소감

■ 이전에 백금-포함 화학요법을 받은 국소 진행성 혹은 전이성 요로상피암 환자에서 아테졸리주맙과 도세탁셀 병합요법의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한
Ib/2상 임상시험 범승훈 (연세암병원 종양내과) 우선 14번째 KCSG methodology workshop에서 제가 제안한 연구를 발표를 할 수 있는 기회를 주신 것 만으로도 감사한데, 부족한 점 많은 연구로 수상까지 하게 되어, 굉장히 기쁘고 영광스러운 마음입니다. 최근, 종양내과 치료에서의 주요 이슈 중 하나가 바로 항 PD-1/PD-L1 억제제 같은 종양면역항암제의 효과를 어떻게 하면 높일 수 있을 지에 대한 것입니다. 요로상피암의 경우 atezolizumab이나, pembrolizumab 같은 약제가 지금껏 진행된 전향적 연구 결과를 바탕 으로 규제기관에 의해 승인되었고, 일부는 보험급여까지 받아서 환자 치료에 적용할 수 있게 되었으나, 여전히 이런 종양면역항암제 단독 치료의 반응율은 20% 남짓 밖에 되지 않아, 실제 의료 현장에서 환자뿐 아니라, 치료하는 의사의 기대에도 부합하지 못한 치료 결과로 실망을 주는 경우가 많습니다. 또한 일부 환자에서는 예상치 못한 종양의 급속한 진행(hyperprogression)으로 인해 환자를 오히려 빨리 잃게 되는 경험 또한 하게 됩니다. 이러한 현재의 종양면역항암제의 한계를 극복하기 위한 면역항암제+면역항암제, 면역항암제+표적항암제, 면역항암제+세포독성항암제 등 면역항암제와 타 약제의 병용 요법에 대한 무수한 전임상/임상 연구가 진행되고 있으며 실제 몇몇 암종에서는 이러한 병용요법의 효과가 속속 증명이 되고 있습니다.

이러한 배경으로 본 연구를 제안하게 되었으며, 이 연구는 이전 platinum 기반 항암치료에 실패한 요로상피암 환자를 대상으로 종양면역항암제 atezolizumab과 세포독성 항암제 docetaxel의 병용요법의 효과와 안전성을 평가하는 1b/2상 임상시험입니다. 세포독성 항암제를 병용 치료 함으로써 immunogenic cell death 증가, regulatory T-cell/myeloid derived suppressor cell 같은 종양 미세 환경의 면역억제요인 개선 등의 기전으로 면역 항암제와의 시너지를 가져오는 파트너로의 역할이 기대되고 있고, 또한 상당수의 요로 상피암에서 2차 이상의 치료 후 질병이 급속히 진행하거나 taxane 등이 급여 적용이 안되는 문제로 환자에게 전체 치료 기간 중 효과적인 약제를 다 사용하지 못하게 되는 경우가 많은데, 가능한 치료 옵션을 조기에 제공한다는 의미 또한 가질 수 있겠습니다.

본 연구를 디자인하고, 다듬는데 많은 도움을 주신 KCSG GU/GY 분과 여러 선생님, 그리고 헤링스 남병호 박사님께 감사의 말씀을 드리며, 본 연구가 아무쪼록 실제 환자 치료에 직접적인 도움이 될 수 있는 연구, 그로 인해 KCSG 이름을 더 알리고, 발전할 수 있는 연구 중 하나가 되었으면 하는 바램입니다. 저 또한 이번 수상을 통해 막중한 책임을 느끼고, 본 연구를 잘 마무리하는 것뿐 아니라, 앞으로 KCSG 구성원으로서 역할 또한 충실하게 할 수 있도록 노력을 경주하겠습니다. 감사합니다. ■ 국소 진행성 비인두암에서 근치적 목적의 동시 화학 방사선 요법후 팸브로리주맴 공고요법에 대한 무작위배정 제 2상 임상시험 전상훈 (가톨릭의대) 우선 제14회 Methodology workshop에서 발표할수 있도록 허락해주신 여러선생님들께 감사드립니다. 제가 발표한 연구는 국소진행성 비인두암에서 표준치료인 항암-방사선 동시치료 종료후, 재발을 낮추기위한 보조치료로써 면역항암제인 팸브로리주맵의 1년간 공고요법에 대한 효과를 평가하는 2상 임상시험입니다.

폐암에서 PACIFIC trial의 놀라운 임상시험결과가 발표된후, unmet need가 있는 다양한 암종에서 면역항암제를 통한 공고요법이 항암-방사선 동시치료후 재발을 낮출수 있을것이라는 기대를 가지고 많은 임상시험들이 진행중입니다. 그중, 비인두암은 PD-L1의 expression이 높아 일찍이 재발, 전이암에서 면역항암제의 유효성에 대한 임상시험들을 통해 일정부분의 효과를 입증한 암이고, 발생지역이 중국, 남아시아에 호발하기때문에 아시아인을 대상으로 하는 임상시험이 꼭 필요한 상황입니다. 대한민국에서는 년평균 400명내외의 발생빈도를 가지고 있기 때문에 항암요법연구회의 다기관연구를 통해서만 진행이 가능한 연구라고 생각되어 연구설계를 시작하게 되었습니다.

비록 연구디자인이나 약제선택에서 번뜩이는 아이디어가 있지는 않으나, 비인두암진료중 재발,전이된 환자들의 고통스럽고 비참한 예후를 맞닥뜨리면서, 어떻게 하면 도움을 줄수 있을까 하는 고민에서부터 출발하게 된 연구였기 때문에, 최대한 많은 환자들에게 면역항암제의 치료기회를 제공하기위해 2:1 randomization을 계획하였지만, 환자수가 많지 않은 암종이기 때문에 신속하게 환자들을 enroll하여 연구를 완료하기 위해서 환자수선정에서부터 많은 고민이 필요하였고, 현실적인 환자수선정을 위해 아낌없이 도와주신 고려의대 안형진교수님께 감사의 말씀 전합니다.

IIT를 설계해본 경험이 없는 저에게 학회심포지엄에서 시놉시스와 프로토콜을 개발하는 과정을 같이 해보지 않겠냐고 제안해주셨던 서울대학교 김범석교수님과 진행해나가면서 그동안 만들어진 임상시험에 환자등록만 할때는 생각하지 못했던 여러가지 실무적인 부분에 대한 논의와 고민들이 종양내과의사로써 저의 역량을 한단계 발전시킬수 있는 좋은 기회였다고 생각됩니다. 또한 개발된 프로토콜에 대해 아낌없는 조언과 도움주신 두경부식도암분과 조병철교수님이하 분과위원님들께 깊은 감사의 말씀 올립니다. 또한 워크샵에서 발표후 좋은 의견주신 Facilitator선생님과 청중들께도 감사드립니다. 같은 기관내에서도 협업이 힘든 요즈음, 여러기관의 교수님들께서 본인의 일처럼 열정적으로 도와주시는 모습에서 항암요법연구회의 역량을 다시금 느낄수 있는 좋은 기회었습니다.

본 연구의 성공적인 진행을 위해 여러 기관 교수님들의 참여와 도움 부탁드리며, 언급하지 못한 도움주신 여러 선생님들께도 감사의 인사 전하면서 마치겠습니다.

감사합니다. ■ A randomized phase 3 trial of neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in patients with upper tract urothelial cancer stratified by estimated
postoperative renal function (PRECEDE trial) 박인근 (가천의대 길병원 종양내과) 우선 Methodology workshop에서 제가 제안한 연구를 발표할 기회를 주심에 진심으로 감사드립니다. 종양내과 연구의 꽃은 연구자 주도 임상연구라고 생각하고, 특히 임상현장에서 부딪히는 상황이지만 아직까지 답이 없던 부분에 대한 임상연구가 중요하다고 생각해왔습니다. 하지만 막상 실제로 연구를 계획하고 진행하려 하니 막막한 부분들이 많았는데, 이번 기회를 통하여 분과내에서 시놉시스에 대해 논의하고, 통계 전문가의 도움을 받아 통계적인 부분에 대한 결점을 보완하고, 연구에 대한 경험이 많은 선생님들께 실질적인 조언을 들으며 연구역량을 향상시킬 수 있었던 소중한 경험이었습니다.

PRECEDE는 근치적 절제가 가능한 상부 요로상피세포암 환자를 대상으로, 보조항암요법 대비 신보조 항암요법의 효과를 비교하는 3상 연구입니다. 빈도가 높아 연구가 많이 되어있는 방광암에 비하여 상부 요로상피세포암(요관암, 신우암)은 빈도가 낮아 연구가 적게 되어 있습니다. 근침범성 방광암의 표준치료는 신보조 항암요법 후 근치적 방광적출술로 확립되어 있으나, 상부 요로상피세포암에 대해서는 전향적 연구가 되어 있지 않았고, 수술방법도 방광적출술이 아닌 신장요관적출술로 완전히 다르기 때문에 방광암의 전략을 그대로 사용할지 정해져 있지 않았습니다. 2018년 상부 요로상피세포암 수술 후 경과관찰과 보조항암요법을 비교한 POUT 연구에서 보조항암요법이 재발율을 현저히 낮추는 것이 증명되며 상부 요로상피세포암의 표준치료는 수술 후 보조항암요법이 되었지만, 여전히 해결해야 할 문제들이 남아있습니다. 우선 보조항암요법과 신보조항암요법 중 어떤 것이 우수한지가 밝혀져야 합니다. 또한 표준수술법이 신장적출이기 때문에 신기능 감소를 피할 수 없으며, 많게는 50% 이상에서 만성콩팥병 3기 이상으로 신기능이 감소한다고 알려져 있는데, 수술 후 신기능이 나빠져 cisplatin을 사용할 수 없을 환자군에서 수술 전 cisplatin을 포함한 신보조항암요법을 사용하는 것이 수술 후 carboplatin을 사용하는 것보다 더 효과적인지에 대한 연구의 필요성이 있습니다. 이러한 필요성에 따라서 상부 요로상피세포암 환자에서 수술 전 신보조요법후 수술하는 것과 수술 후 보조요법의 무재발 생존율을 비교하는 연구를 제안하게 되었습니다.

본 연구를 진행할 때 가장 걸림돌이 될 요인은 대상 환자군의 수였습니다. 상부 요로상피세포암은 지금까지의 연구가 적었기에 통계적인 근거 마련도 쉽지 않았고, 발생율이 높지 않은 암이므로 환자모집에 어려움이 있을 가능성이 높으므로 어떻게 하면 통계적인 정당함을 유지하며 N수를 줄일 수 있을지에 대한 고민이 많았습니다. 이런 고민을 해결하는 과정에 methodology workshop은 많은 도움이 되었습니다. 발표 전 임상시험통계 전문가와 상의하며 연구의 통계학적 근거를 마련하고 연구의 디자인을 수정해 나갈 수 있었으며, sample size re-estimation design이라는 adaptive design을 적용하여 연구 기간 중 치료효과를 확인하여 최종목표환자 수를 조정하는 기법을 사용하기로 하였습니다. 또한 데이터관리나 임상시험 진행과정의 부담을 줄이기 위하여 수술 후 신기능이 악화될 환자만 대상으로 하기로 계획을 변경하였습니다. 따라서 수술 전 DTPA scan과 같은 핵의학적 검사를 통해 수술 후 만성콩팥병이 발생할 것으로 예측되는 상부 요로상피세포암 환자에서 수술 전 cisplatin 신보조요법과, 수술 후 carboplatin 보조요법을 비교하는 것으로 수정하였습니다.

표적치료제나 면역항암제가 아닌 세포독성 항암제 연구여서 최근 트렌드에 맞지 않는 것 같다는 우려 섞인 말씀도 있었습니다만, 요로상피세포암치료의 backbone인 세포독성 항암제의 최적용법을 알아내는 연구도 중요한 가치를 지닌다고 생각하며, 중개연구를 함께 수행할 수 있도록 프로토콜을 수정할 계획입니다. 아직 전체 프로토콜이 완성되지 않아 진행중이며, 통계학적 방법을 통해 목표 환자수를 최대한 줄였음에도 불구하고 여전히 대규모 연구여서 분과내 협력을 통하여 성공적인 연구진행을 위하여 노력하겠습니다.

끝으로 시놉시스/프로토콜 준비에 중요한 조언을 해 주신 KCSG GUGY분과 위원님들과, methodology workshop현장에서 중요한 부분을 잘 지적하고 개선을 위한 팁을 주셨던 좌장님과 참석자님들, 발표준비과정에서 연구 디자인과 통계 조언을 해 주신 서울아산병원 이지성 교수님, KCSG GUGY분과위원장이자 멘토 이재련 교수님께 깊은 감사드립니다.