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The 15th Methodology |
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임승택 (원주세브란스기독병원 혈액종양내과)
Methodology workshop은 매년 임상 연구 수행에 필요한 다양한 주제를 다루는 강의와 아울러 각 질병분과별로 선정된 프로토콜을 발표 및 토의를 통하여 더 나은 임상연구가 되도록 하는 KCSG의 가장 핵심적인 행사라고 할 수 있을 것이다. 올해 workshop은 지난 7월 11일, 서울 롯데 호텔에서 개최되었다. 첫 번째 세션에서는 “Structure of Genomic Biomarker Driven Clinical Trial”을 주제로Overview of Genomic Biomarker Driven Clinical trial (연세의대, 정민규), Cooperation of Translational Research with Tumor Samples in Clinical Trial (성균관의대 김지연), Understanding new endpoints and statistical designs in the precision medicine era(헤링스 남병호)이 차례로 발표되었다. 이 세션에서는 Genomic biomarker를 기반으로 하는 임상 연구를 구상할 때 필수적인 companion diagnostics를 같이 진행할 시 고려해야 할 내용들이 다루어져 향후 표적치료제들을 이용한 임상 연구의 design에 많은 도움을 줄 것으로 생각된다. 두 번째 세션은 “Understanding Clinical Trials in the Immuno-Oncology Era”라는 주제로 Special Considerations for Combination Trials Using I-O Drugs (서울대의대 김범석), Challenges of Early-phase Study Design Using I-O Drugs (이뮨온시아, 송윤정), Incorporating Precision Oncology into Cancer Immunotherapy Trials (방&옥 컨설팅 옥찬영)이 차례로 발표되었다. 이 세션에서는 최근 oncology 임상 시험의 모든 분야에서 각광을 받고 있는 immuno-oncology drug을 포함한 임상 연구를 고안 및 진행하는 데 필요한 기본적인 개념부터 실제적인 적용할 수 있는 부분들까지 전반적인 내용이 다루어졌다. 오후에 진행된 세 번째 세션은 회원들을 대상으로 각 질병 분과별로 모집한 연구 아이디어 중 선정된 6개의 프로토콜이 발표되었다. KCSG에서는 미리 선정된 6명의 연구자들이 moderator, facilitator 와 연계하여 프로토콜 개발 과정에서 자문을 받을 수 있도록 연결해주고, methodology workshop에서 개발과정과 최종 연구계획을 소개하고 있다. 올해 역시 아래와 같은 6편의 프로토콜이 발표되었다. 
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우수연구자상 수상자 |
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■ 수상자
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수상 소감 |
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■ 일차 항암치료에 실패한 HER2양성 재발성, 전이성 담관암 환자에서
modified FOLFOX-6와 trastuzumab-pkrb (Herzuma) 병합요법의 효과와 안전성을 조사하는 2상 임상시험 이충근 (연세암병원) 먼저 대한항암요법연구회의 methodology workshop에서 본 연구를 발표할 수 있는 기회를 주신 여러 선생님들께 깊은 감사를 드립니다. 제가 발표한 연구는 HER2 양성 담도암 환자에서 Herzuma와 FOLFOX 병합 요법의 유효성과 안전성을 평가하는 2상 임상시험입니다. 담도암은, 국내에서도 유병율이 높은 암은 아니지만, 췌장암과 더불어 예후가 가장 안 좋은 암종 중 하나이며, 국제적으로 대한민국에 호발하기에 우리나라 종양내과 의사들의 역량이 많이 필요한 암종입니다. 담낭암/간내담도암/간외담도암/바터팽대부암 등 다양한 해부학적 위치에 따른 암종이 혼재된 담도암은, 현재 1차 요법으로 2009년에 발표된 Gemcitabine+Cisplatin 밖에 입증된 표준치료가 없을 정도로 치료 옵션이 적습니다. 하지만, 면역항암제 병합 요법이 1차 요법으로 다양한 3상 연구로 시험되고 있고, NGS의 발전으로 FGFR2 fusion이나 IDH1 mutation등 을 포함하여 다양한 표적이 발굴되고 이에 대한 치료가 부분적으로 성공을 거두고 있는 등 최근 들어 치료에 큰 발전이 이루어 지고 있습니다. HER2 과발현의 경우 담도암/담낭암에서 약 10~20% 정도의 빈도로 알려져 있고, 이를 표적으로 치료 하였을 경우, 보고된 소규모 후향적 연구 또는 basket 연구 결과 ORR 37.5~60% 정도로 좋은 반응이 보고 되었었습니다. 그러나 아직 HER2 과발현 담도암 환자만 대상으로 시행한 전향적 HER2 표적 치료 연구가 보고된 바가 없어 불량한 담도암 환자의 예후를 개선하고자 작년부터 본 연구를 준비해 왔습니다. 본 연구는 위암에서 정의된 병리학적 HER2 양성 기준으로 환자들을 등록시킬 예정이며, 1차 또는 2차 전신항암화학요법에 질병이 진행된 담도암 환자들을 대상으로 하고 있습니다. HER2 표적 치료제인 Herzuma 에 더불어, 앞으로 ABC-06 연구 결과에 따라 표준 2차 요법이 될 것으로 생각 되는 mFOLFOX 요법이 병합되어 투여될 예정입니다. 올해 5월부터 연세암병원에서는 담도암 환자들을 대상으로 HER2를 screening 진행 하고 있으며, 이전 보고보다 더 높게 약 25%를 웃도는 양성율을 보이고 있어 조만간 다기관으로 연구가 열리면 목표한 환자 수인 34명을 2년 안에 모집할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 특히 다기관 연구에 있어, HER2 스크리닝이 보험이 안되는 경우가 많아, 우수연구자상 부상으로 주신 연구비가 큰 도움이 될 것으로 감사하게 생각하고 있습니다. 처음부터 본 연구의 프로토콜 개발 및 제약회사의 지원까지 힘써주신 연세암병원 최혜진 교수님, 김민환 교수님께 가장 큰 감사를 전하고 싶습니다. 간담췌암분과 모임에서 중요한 조언을 해 주시며 도와 주신 분과장 박준오 교수님, 간사 전홍재 교수님, 현장에 오셔서 응원해 주신 천재경 교수님 포함 많은 선생님들께도 깊은 감사를 드리며, 준비 과정에서 통계학적뿐만 아니라 임상시험 전반에 관한 많은 조언을 아낌없이 해 주신 남병호 박사님께도 감사말씀 드립니다. KCSG를 통해 다기관 모집을 하였을 때 너무 많은 기관에서 지원해 주셔서 놀랐었습니다. 그만큼 현재 많은 교수님들께서 임상 현장에서 담도암 현 치료의 많은 한계를 느끼시고 있다고 생각합니다. 아직은 막 임상을 시작하여 부족한 저에게, 이런 큰 지원을 주신 것에 다시 한번 감사하며, 적은 치료 옵션으로 고통 받는 담도암 환자들을 위해 좋은 연구 결과로 보답하도록 더 노력하겠습니다. ■ A phase 2 study of gemcitabine with cisplatin split dose (35mg/m2, day 1 and 8) versus gemcitabine with carboplatin in patients with advanced/metastatic urothelial carcinoma who are unfit for conventional cisplatin (70mg/m2, every 3weeks) 김인호 (가톨릭의대) 제 15회 methodology workshop에서 본 연구를 발표할 기회를 주신 선생님들께 감사드립니다. 제가 제안한 연구는 “A phase 2 study of gemcitabine with cisplatin split dose (35mg/m2, day 1 and 8) versus gemcitabine with carboplatin in patients with advanced/metastatic urothelial carcinoma who are unfit for conventional cisplatin (70mg/m2, every 3weeks)” 입니다. 현행, 요로상피암의 표준 1차 치료는 cisplatin 기반의 병용항암치료입니다. 주로 MVAC (methotrexate/vinblastine/ doxorubicin/cisplatin) 항암치료가 가장 먼저 연구되어 임상에서 치료에 이용되었습니다. 이후 gemcitabine/cisplatin (GP) 은 MVAC 요법에 비교하여 전체생존기간 및 무진행생존기간 측면에서 비슷한 임상적 이득을 보였고, MVAC 에 비해 양호한 독성과 부작용을 보여, 임상현장에서 1차표준치료요법으로로 가장 선호되는 요법 중 하나입니다. 하지만 약 전이성/진행성 요로상피암 환자의 약 50% 가 신기능감소, 수행능력저하 및 기타 여러가지 내과적 질환으로 인해 cisplatin 의 투여가 부적합 (cisplatin unfit) 합니다. 그동안 이러한 cisplatin 에 부적합한 환자들에게는 carboplatin 기반의 병용요법 (주로 gemcitabine/carboplatin 요법) 이 치료에 이용되어왔습니다. 하지만 대규모의 여러 meta 분석들은 carboplatin 기반의 항암요법은 cisplatin 기반의 항암요법에 비해 효과적인 측면에서 열등한것으로 받아들여지고 있습니다. 이에 NCCN 가이드라인은, 전이성 요로상피암 환자에게 있어서, cisplatin에 적합한 환자에게는 carboplatin 이 아닌 cisplatin기반의 치료를 권고하고 있고, perioperative setting 에서는 cisplatin 을 절대로 carboplatin 으로 대체하지 (carboplatin should not be replaced by cisplatin) 않아야 한다고 권고하고 있습니다. 이로인해 일반적인 cisplatin 의 용량과 투여기간 에 적합하지 않은 환자들에게 있어서, perioperative setting 의 경우 carboplatin 이 아닌 cisplatin split dose 를 이용한 요법이 연구가 되었고, 실제 임상에서도 적용되고 있습니다. 하지만, 전이성 요로상피암의 경우 이에 관한 전향적 연구는 없는 실정으로, 일반적인 cisplatin 용량에 적합하지 않은 환자에게서 cisplatin split 요법의 근거가 미약한 상태입니다. 이에 본 연구는 일반적인 cisplatin 용법에 적합하지 않은 환자에게서 carboplatin 에 비해 cisplatin split dose 의 임상적 유용성이 있는지 보고자 하는 연구입니다. 본 연구의 프로토콜을 작성하는데 있어서, 우선 많은 도움을 주신 moderator 이신 아산병원 이지성 교수님께 다시 한번 진심으로 감사의 인사를 올립니다. 또한 본 연구의 프로토콜 개발시 아낌없는 조언을 주신 대한항암요법연구회 비뇨기부인암분과 위원장이신 이재련 교수님을 비롯하여, 김미소, 김진영, 김희준, 박인근, 이효진, 홍숙희 교수님께도 감사의 인사를 드립니다. 대한항암요법연구회 비뇨기부인암분과의 여러 선생님들과 함께 본 연구를 수행하여, 임상적으로 환자의 치료에 있어서 도움이 될수 있는 의미있는 연구가 될 수 있도록 노력하겠습니다. 감사합니다. ■ 국소치료 및 근치적 치료가 불가능한 BRCA 배선 돌연변이가 있는 호르몬수용체 양성, HER2 음성 재발성/전이성 유방암 환자에서 Olaparib 또는 Palbocilib+endocrine therapy의 치료 효과를 비교하는 무작위배정 제2상 연구 김주원 (고려의대) 2020년 제15회 KCSG methodology workshop에서 synopsis 발표 기회를 주신 여러 선생님들께 감사드립니다. 제가 제안한 연구는 국소치료 및 근치적 치료가 불가능한 BRCA 배선 돌연변이가 있는 호르몬수용체 양성, HER2 음성 재발성/전이성 유방암 환자에서 Olaparib 또는 CDK4/6 inhibitor + endocrine therapy의 치료효과를 비교하는 무작위배정 2상연구였습니다. BRCA 배선 돌연변이는 가족성 유방암/난소암 증후군, 그 중에서도 주로 삼중음성암의 main pathogenesis로 알려져 있습니다. 전체 삼중음성암의 약 17%에서 BRCA 배선 돌연변이를 보인다는 보고를 바탕으로, 이를 타겟으로 한 PARP inhibitor의 개발이 활발했습니다. 그러나 그 동안 여성호르몬 양성 유방암에서의 BRCA 배선 돌연변이의 역할은 크게 주목받지 못했습니다. 일부 연구자들이 BRCA 배선 돌연변이를 가진 HR+ 유방암이 일반 sporadic HR+ 유방암에 비해 더 공격적인 성향을 갖는다는 점을 지적했지만, 여전히 이러한 특성에 맞는 새로운 표준치료는 정립되지 않았습니다. 대규모 임상연구의 결과에 따라 현재 Stage 4 HR+/HER2- 유방암 환자의 1차 표준치료는 CDK4/6 inhibitor + endocrine therapy이고, 따라서 거의 대부분의 환자가 이 약제로 진행성 유방암의 치료를 시작합니다. 그러나 저희 기관에서는 이러한 약제의 치료 효과가 극히 떨어지는 환자군이 있었고, 그 중 일부 환자에서 유의미한 배선 돌연변이의 존재를 확인하였습니다. 이처럼 배선 돌연변이가 이가 있으면서 CDK4/6i + endocrine therapy에 저항성이 있는 환자들은 오히려 삼중음성암의 특효약인 백금기반 항암치료를 받았을 때 더욱 우수한 치료성적을 보였습니다. 이러한 임상 경험에서 아이디어를 얻어, 유방암 분과 내에서 본격적으로 연구 계획의 기초를 다졌습니다. BRCA 배선 돌연변이를 가진 HR+/HER2- 유방암 환자의 1차 치료로서 PARP inhibitor인 olaparib과 현재 표준치료인 CDK4/6i + endocrine therapy의 치료효과를 비교하는 것이 저희 연구의 목적입니다. 이를 위해 총 66명의 환자를 다기관 모집할 예정입니다. 18개월의 연구대상자 모집기간을 포함하여 총 36개월동안 연구를 진행할 것입니다. 처음 연구아이디어를 주신 박경화 교수님, 투박한 아이디어를 탄탄한 프로토콜로 일구는 데 도움 주신 이준용 교수님, 그리고 보험 급여 등 여러 까다로운 문제들에 대해 많은 의견 나누어 주신 유방암 분과위원 및 여러 심사위원분들께 감사의 말씀을 전합니다. 저희 연구는 현재 제약사에서 약제 제공과 관련한 피드백을 기다리고 있는 중입니다. 원활한 약제 공급 외에도, 연구를 진행함에 따라 여러 크고 작은 어려움이 따를 것으로 생각됩니다. 모쪼록 학회 및 유방암분과 선생님들의 많은 관심과 도움을 부탁드리며, 끝으로 본 연구를 통해 유방암 환자들의 치료에 도움이 되었으면 하는 바람을 전합니다. 감사합니다. |