저널: Cancer Commun (Lond). 2025 Apr 11.
제1저자 : 이경민(고대구로병원), 이경훈(서울대병원)
작성자 : 이경민(고대구로병원)
HER2 유전자 변이는 다양한 고형암에서 발견되지만, HER2 단백질의 과발현이나 증폭과 달리 HER2 돌연변이를 표적으로 한 치료제는 아직 확립되어 있지 않습니다. 또한 HER2 변이는 종양 유형에 따라 발현 빈도와 임상적 의미가 상이하며, 이에 따른 치료 반응성 역시 충분히 규명되지 않았습니다. 기존의 HER2 표적치료제인 네라티닙(neratinib) 이 일부 환자에서 효과를 보였으나, 시간이 지나면서 내성이 발생하는 한계가 있었습니다. 따라서 HER2 신호전달 경로를 보다 강력하고 다각적으로 억제함으로써 치료 효과를 극대화하고 내성을 극복할 수 있는 새로운 병용요법의 필요성이 제기되었습니다. KCSG AL20-17/KM23 연구는 HER2-mutated 고형암 전반을 대상으로 한 국내 최초의 basket phase II trial로, HER2 돌연변이 환자에서 새로운 치료 가능성을 평가하기 위해 수행되었습니다.
본 연구의 주된 목적은 HER2 돌연변이가 있는 진행성 고형암 환자에서 dual HER2 blockade 요법(neratinib + trastuzumab biosimilar [Herzuma])의 효능과 안전성을 평가하는 것이었습니다. 특히 여러 차례 선행 치료를 받아 치료 옵션이 제한적인 환자들을 대상으로, 새로운 치료 대안을 제시하고자 하였습니다. 이를 통해 이중 HER2 억제 요법이 HER2 돌연변이 환자에서 임상적 유의성을 가질 수 있는지 확인하고, 향후 실제 임상 환경에서 치료 전략 수립에 기여할 근거를 마련하고자 하였습니다
본 연구는 HER2 유전자 돌연변이가 확인된 진행성 고형암 환자를 대상으로 한 다기관, 단일군, basket phase II trial (KCSG AL20-17/KM23) 로 수행되었습니다. 총 40명의 환자가 등록되었으며, 대부분 세 가지 이상의 전신 치료를 받은 치료 옵션이 제한적인 환자들이었습니다. 모든 환자에게 경구용 티로신 키나아제 억제제 네라티닙(neratinib, 240 mg 1일 1회) 과 정맥 주사용 트라스투주맙 바이오시밀러(trastuzumab biosimilar [Herzuma]) 가 병용 투여되었습니다. 객관적 반응률(ORR) 을 1차 평가 변수로, 질병통제율(DCR), 무진행생존(PFS), 전체생존(OS), 그리고 안전성을 2차 평가 변수로 설정하였습니다. 또한 NGS 기반의 조직 및 혈액 샘플을 분석하여 HER2 돌연변이 부위(kinase, extracellular, transmembrane domain 등)에 따른 반응 차이를 평가하고, 치료 전 혈액에서 측정한 ctDNA 분율과 임상 결과 간의 상관성을 탐색적 바이오마커 분석을 통해 검토하였습니다.
본 연구에서 dual HER2 blockade 요법(neratinib + trastuzumab biosimilar) 은 다수의 전신 치료를 거친 HER2-mutated 진행성 고형암 환자들에게서 고무적인 결과를 보였습니다. 전체 환자군의 객관적 반응률(ORR)은 24.4%, 질병통제율(DCR)은 68.9%로 확인되었으며, 치료 효과는 전반적으로 양호한 내약성과 함께 의미 있는 항종양 활성을 나타냈습니다. 특히 담도암과 유방암 환자군에서 비교적 높은 반응률이 관찰되었습니다. 주목할 만한 점은 HER2 돌연변이의 위치가 치료 효과와 밀접하게 관련되었다는 것입니다. Kinase domain(KD) 변이를 가진 환자군은 다른 부위(ECD, TMD/JMD) 변이 환자군에 비해 유의하게 긴 무진행생존기간(PFS, 중앙값 5.33개월 vs. 2.27개월, p=0.006) 과 더 나은 전체생존(OS)을 보였습니다. 또한, 혈액 내 ctDNA 분율이 낮은 환자에서 유의하게 긴 PFS와 OS가 관찰되어, ctDNA가 치료 반응을 예측할 수 있는 예후 바이오마커로서의 가능성을 확인하였습니다.
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이번 연구는 HER2-mutated 고형암 전반을 대상으로 한 국내 최초의 basket phase II trial로, 암종에 관계없이 HER2 돌연변이 환자에서 dual HER2 blockade의 임상적 가능성과 HER2 변이 위치 및 ctDNA 기반의 정밀의료적 근거를 제시했다는 점에서 큰 의의가 있습니다. 연구 참여 임상의로서 직접 환자를 등록하고 치료 경과를 지켜보며 실제로 도움이 되는 치료 효과를 경험할 수 있었고, 분석을 통해 연구 결과를 종합적으로 평가하면서 많은 것을 배울 수 있었습니다. 본 연구가 가능하도록 적극적으로 협력해 주신 대한항암요법연구회(KCSG) 여러 교수님들과 연구진분들께 깊이 감사드립니다.
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