지난 2023년 7월 8일, 18차 Methodology Workshop이 그랜드워커힐 서울에서 개최되었습니다.
이번 워크숍에서는 그동안 접하기 힘든 주제인 전임상 연구에 대해 주요 깊게 살펴 보았습니다. 임상연구에 진입하는 초기 과정과 임상 연구 디자인을 발전해가는 과정에서 최신 지견에 대해 습득할 수 있는 내용을 다루었습니다.
Session 1에서는 제약업계와 연구자의 관점에서 바라보는 early oncology drug development를 다루었고, Session 2에서는 초기 임상시험에 관한 자료해석을 위한 다양한 사례를 살펴보았습니다. Session 3에서는 early drug development에서의 dose optimization 과정을 알아보고 regulatory science하의 절차에 대해 다루었습니다.
Session1. Fundamentals and Trends in Early Oncology Drug Development
Session2. Early phase clinical study: Step by step
Luncheon Symposium
Session3. Regulatory science for early drug development
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매년 Methodology Workshop에서는 각 질병분과에서 개발중인 임상시험 프로토콜을 함께 리뷰하고 KCSG 글로벌 경쟁력의 핵심이 될 만한 프로토콜을 선정하여 집중적으로 지원하는 방향으로 진행하고 있습니다. 올해에도 각 분과에서 제출하신 프로토콜 중 4개의 프로토콜이 사전 심사로 선정되어 발표를 진행하였고, 임상시험 계획의 과학성, 윤리성, 참신성, 현실성 등을 심사하여 ‘우수연구자상’ 3편과 ‘장려상’ 1편 선정하였습니다. 소정의 연구비와 데이터센터 이용 기회를 제공하여 실제 임상시험이 진행될 수 있도록 지원합니다. 회원님들께서도 계속해서 관심가지고 연구가 잘 수행될 수 있도록 협력 부탁드립니다.
 | 1등 김민환 (연세암병원)[유방암분과] 낮은 수준의 HER2를 발현하는 호르몬 수용체 양성 진행성 유방암 환자에서 Trastuzumab-deruxtecan과 치료자가 선택한 내분비치료를 비교하는 탐색적 무작위 배정 2상 연구 |
안녕하세요? 연세암병원 종양내과 임상조교수 김민환입니다.
2023년 KCSG Methodology workshop에서 저의 연구를 발표할 수 있게 해주시고 우수상으로 선정해주신 KCSG 모든 위원 분들께 감사드리며, 특히 연구 발표를 허락해주신 유방암분과에 감사드립니다.
본 임상시험은 현재 종양내과 분야에서 큰 관심을 받고 있는 차세대 Antibody drug conjugate (ADC) 항암제인 trastuzumab-deruxtecan (T-DXd)을 낮은 수준 HER2 발현 유방암 환자에서 시험하는 연구입니다. 재발과 전이 이후 4-5년 이상 긴 치료 기간을 통과하게 되는 호르몬 양성 유방암 환자들에서 부작용이 적으면서도 효과적으로 종양을 조절할 수 있는 항암 요법의 개발은 필수적입니다. 최근 아주 효과적인 내분비 요법 + CDK4/6 inhibitor 치료가 호르몬 양성 유방암 1차 치료로 자리매김한 것은 기쁜 일이지만, 본 요법에 내성이 생기고 2차 내분비 요법을 시행할 때, CDK4/6 inhibitor 도입 전과 비교하여 내분비 요법 치료 반응율과 무진행생존기간이 현저히 낮다는 어려움이 있어 왔습니다. 이에 본 연구는 세포독성항암제 보다는 부작용이 적으며, 내분비요법보다는 높은 활성을 가질 것으로 기대되는 T-DXd 요법을 기존 표준 2차 내분비 요법과 비교하는 무작위배정 2상 임상시험을 진행하고자 합니다. 또한 환자마다 T-DXd 요법의 이득이 다를 것으로 생각되므로, 그 치료 이득을 예측할 수 있는 철저한 biomarker study를 진행하고자 하며, 제가 최근에 연구하였던 low-pass WGS ctDNA 분석을 활용하고자 합니다. 본 연구를 처음 떠올린 것이 벌써 2021년 겨울이었는데, 긴 시간을 거쳐 이제 연구를 시작할 수 있게 되어서 기쁜 마음입니다.
이번 methodology 발표 예정 공지와 수상 공지가 나간 이후, 생각지 못하게 많은 분들이 격려와 축하의 연락을 보내오셨습니다. 많은 분들의 관심과 배려 속에 제가 살고 있다는 사실을 다시 한번 느꼈고 모든 분들께 깊이 감사드립니다. 본 연구의 책임 연구자이시고 연구와 진료를 이끌어 주시는 손주혁 교수님께 감사드리며, 조언과 도움을 아끼지 않으시는 김건민 교수님께 감사드립니다. 본 발표의 moderator로서 좋은 자문을 주신 서영주 교수님께 감사드립니다. 또한 저의 연구는 모두 KCSG 유방암분과의 교수님들의 도움과 관심 속에 이루어지고 있고, 항상 유방암분과에 감사드리고 일원으로서 열심히 일하고자 합니다. 또한 본 연구의 핵심 과정 중 하나인 약제 공급 승인을 도와주신 한국 다이이찌산쿄와 아스트라제네카 의학부 선생님들께도 머리 숙여 감사드립니다. 정말 받고 싶었던 상을 정말 하고 싶은 연구로 받고 나서, 막상 잘 할 수 있을까 하는 두려움이 생깁니다. 하지만 그동안 임상연구로 도움을 받을 환자 분들과 모든 과정을 도와주시는 KCSG 선생님들을 생각하며 남은 임상연구 진행도 열심히 하도록 하겠습니다. 감사합니다.
 | 공동 2등 이윤규 (강북삼성병원)[두경부식도암분과] 재발성/전이성 식도 편평상피세포암에서 1차 항암 치료 효과 후 규칙적인 저용량 카페시타빈 유지요법의 효과에 관한 탐색적 2상 임상연구 |
우선 제 18회 methodology workshop에서 이번 연구를 발표할 기회를 주시고 관심 가져주신 많은 선생님들께 감사드립니다. 제가 제안한 연구는 “재발성/전이성 식도 편평상피세포암에서 1차 항암 치료 효과 후 규칙적인 저용량 카페시타빈 유지요법의 효과에 관한 탐색적 2상 임상연구 (Maintenance metronomic CAPecitabine in recurrent / metastatic Esophageal squamous cell carcinoma after front-line chemotherapy: M-CAPE study)” 입니다.
근치적인 치료가 불가능한 전이성 식도편평상피암의 약물치료에서, 현재 보험 가이드라인 내에서의 1차 고식적인 항암치료는 fluorouracil + cisplatin (FP) 병합치료가 표준 치료입니다. 하지만 모두 아시는 것 처럼 치료 성적은 반응률 20~30%, PFS 4~6개월 정도로 매우 불량합니다. 최근 면역항암제인 pembrolizumab 또는 nivolumab과 FP의 병용치료 성적이 보고되었는데 PD-L1양성 환자에서 PFS및 OS 의 유의한 향상을 가져왔지만 아직 국내환자에게 보험적용되지 않아 현실적으로 사용이 불가는 한 경우가 대부분입니다. 하지만 면역항암제와 항암치료를 병용한다고 하더라도 PFS는 6~7개월 수준이며, 여기에 진행하여 2차 치료로 docetaxel, paclitaxel등을 사용하더라도 반응률 20%, PFS 2~3개월로 성적이 좋지 않습니다. 따라서 1차 치료의 효과를 최대한 길게 유지하는 것이 환자의 삶의 질을 유지하면서 치료의 성적을 극대화 할 수 있는 방법이라고 할 수 있겠습니다.
Capecitabine을 치료용량이 아닌 저용량을 휴약기간 없이 사용함으로서 직전 치료의 효과를 연장시키는 유지용법으로의 연구가 많은 유방암, 대장암, 비인두암 등에서 진행된바 있습니다. 하지만 현재까지 식도의 편평상피세포암에서는 저용량 capecitabine 650mg/m2 유지 치료의 효과에 대해서는 증명된바가 없습니다. 이러한 배경을 바탕으로 진행성 식도편평상피세포암 환자에서 1차 고식적 항암치료 후 진행하지 않는 환자들에게 규칙적인 저용량 카페시타빈 유지요법 (maintenance metronomic capecitabine 650mg/m2)이 표준 치료 (Standard of Care and observation)보다 무진행 생존기간 (Progression-free survival)을 연장 시킬 수 있는지 탐색해 보고자 이번 연구를 준비하게 되었습니다.
본 연구의 프로토콜을 작성하는데 있어서, 우선 많은 도움을 주신 두경부식도암분과 위원장이신 박건욱 교수님과, 인천성모병원 조장호 교수님, 통계적인 조언을 해주신 아주대의료원 임상시험센터 이현영 파트장님께 다시 한번 진심으로 감사의 인사를 올립니다.
대한항암요법연구회 두경부식도암분과의 여러 선생님들과 함께 본 연구를 수행하여, 임상적으로 환자의 치료에 있어서 도움이 될수 있는 의미있는 연구가 될 수 있도록 노력하겠습니다.
 | 공동 2등 최대호 (삼성서울병원)[희귀암분과] 표준 항암치료 혹은 방사선 치료 후 병이 진행한 IDH-mutant glioma 환자에서 Gamma knife radiosurgery 후bevacizumab erlotinib 병용요법에 대한 2상 연구 |
먼저 대한항암요법연구회의 methodology workshop 에서 본 연구를 발표할 수 있는 기회를 주신 여러 선생님들께 깊은 감사를 드립니다. 제가 발표한 연구는 재발 혹은 불응성 IDH-돌연변이 뇌교종 환자에서 감마나이프수술 이후 bevacizumab 과 erlotinib 을 병용해 효과를 확인하는 2상 single-arm study 입니다.
뇌교종은 뇌종양중에 가장 흔한 종류의 암종이며, 지속적으로 재발하고 종래에는 사망에 이르게 하는 난치병중 하나 입니다. 뇌교종은 기본적으로 space-occupying lesion 이라서, 뇌교종이 조절되지 않게 되면 두개내압이 높아져 경련, 실신, 의식 저하 등의 무서운 합병증을 일으키게 됩니다. 때문에 병의 치료 대 원칙은 local control 이 되며, 그렇게 때문에 신경외과에서 주로 치료를 진행하게 됩니다. 다만, 근래 들어 단순한 histological finding 뿐 아니라 molecular finding 역시 진단하는데 있어서 중요한 key 로 들어와 targeted therapy 에 익숙한 종양내과에서 보다 더 병을 잘 이해할 여지가 생겼다고 생각합니다. 한편, 뇌교종 중에 IDH 돌연변이 뇌교종은 예후가 좋다는 것이 알려져 있는데, 현재 guideline 에서 이를 구분해서 치료하지는 않고, cytotoxic chemotherapy (Temozolomide, PCV, Bevacizumab, Irinotecan) 혹은 수술, 방사선 치료 등으로 local control 을 하는 방법으로 치료중에 있습니다. 하지만, 대부분의 환자가 재발을 경험하게 되며 재발한 IDH 돌연변이 뇌교종 환자의 경우 IDH wild type 의 환자와 예후에서 큰 차이를 보이지 못해 prognostic 한 molecular profile 을 활용하지 못하는 모습을 보여주고 있습니다.
한편, Krebs cycle 에 관여하는 FH 에 돌연변이가 생겨 발생한 HLRCC (Hereditary Leiomyomatosis Renal Cell Carcinoma) 는 근래 bevacizumab 과 erlotinib 병합요법이 효과적임이 알려져 있는데, IDH 역시 Krebs cycle 에 관여하는 효소이고, 이러한 점에 착안하여 IDH-돌연변이 뇌교종에서도 효과가 있을 것 으로 생각하였습니다. 실제로, KOSMOS trial 에 enroll 된 본원 환자 중 한명은 bevacizumab plus erlotinib 이 어느정도 anti-cancer effect 를 보이고 있고 이를 보다 더 구체화 하여 연구 계획을 세우게 되었습니다.
본 연구의 아이디어와 프로토콜을 보다 더 구체화 해주신 삼성서울병원 정현애 교수님, 이세훈 교수님께 가장 큰 감사의 인사를 올립니다. 또한, 희귀암분과 모임에서 중요한 조언을 해 주시며 많은 도움을 주신 분과장 김호영 교수님, 간사 김영생 교수님 이하 분과 교수님들께 깊은 감사를 드리며, 준비 과정에서 통계학적뿐만 아니라 임상시험 전반에 관한 많은 조언을 아낌없이 해 주신 안소연 교수님께도 감사말씀을 드립니다.
희귀암분과 여러 교수님들과 함께 연구를 수행하며, 항암요법연구회에서 구체화시킨 첫번째 뇌종양 연구인 만큼 의미있는 연구가 될 수 있도록 노력하겠습니다.
 | 장려상 차용준 (국립암센터)[대장암분과] Phase II Randomized Study of Dual HER Blockade and Immune Checkpoint Inhibition vs. Investigator-Choice Chemotherapy in HER2-Positive Colorectal Cancer Progressing After First-line Treatment |
우선 KCSG methodology workshop에서 저희가 준비하고 있는 연구를 소개하고 여러 선생님들의 좋은 feedback을 받을 수 있는 기회를 주셔서 감사합니다.
저는 주로 대장암 환자분들을 보는데, 다른 암종에 비해 워낙 면역항암제와 표적치료제 개발이 뒤처져 있고 임상시험의 기회가 많지 않아 표준치료 이후 효과적인 치료제를 찾지 못하는 많은 환자분들을 지켜보면서 안타까움이 컸습니다. 또, KCSG 대장암 분과에 주로 참여하고 있는 입장에서, 분과를 통해 진행되는 IIT가 타 분과에 비해 많지 않은 것 역시 특히 국제학회에서 발표되는 좋은 임상시험 결과들을 볼 때 안타까움이 더 크게 느껴지게 되던 부분이었습니다. 그러던 와중에 다행스럽게도 2021년 가을 암정복연구사업 기회를 통해 서울대 한세원 교수님께서 준비하시는 ctDNA 기반 보조항암치료 임상시험 (CLAUDIA 연구)기획에 분당서울대 김진원 교수님과 함께 참여할 수 있게 되었고, 본 연구는 여러 어려움에도 불구하고 대장암 분과 여러 연구자 선생님들, 그리고 KCSG 데이터센터 관계자분들의 노력과 지지에 힘입어 지금은 어느 정도 본 궤도에 올라 진행되고 있습니다.
본 연구는 전이성 대장암의 가장 중요한 target 중 하나로 떠오르고 있는 HER2 양성 대장암에서 지난 몇년간 좋은 성적을 보인 dual HER2 blockade요법을 cytotoxic chemotherapy에 의해 유발된 tumor heterogeneity가 좀 더 적을 수 있는 earlier line에서 사용할 경우 더 좋은 치료효과를 보일 수 있지 않을까 하는 생각에서 2차 치료로 시험하고자 하는 생각에서 출발하였습니다. 더욱이 dual HER blockade에 의해서 key oncogenic signal이 block될 경우, immune checkpoint inhibition이 synergistic할 수 있어 이를 함께 시험해보고 싶다는 생각도 있었습니다. 따라서, 이러한 concept아래 earlier line에서 dual HER2 blockade +/- immune checkpoint inhibition을 시험하고자 하는 것이 본 연구의 기본 idea이며, 다만 immune checkpoint inhibition의 synergistic한 효과를 보이기 쉽지 않기 때문에 이를 위한 다양한 translational biomarker 연구를 함께 준비하고 있습니다.
이 연구 역시 CLAUDIA 연구를 함께 진행 중인 한세원, 김진원 교수님과 준비하고 있는데, 준비하는 과정에서 지금까지 있었던, 또 앞으로 찾아올 여러 어려움에도 불구하고 이 연구를 어떻게든 성공적으로 실현시키고자 합니다. 이 연구를 통해 더 많은 환자분들께 도움이 되고 싶고, 또 많은 연구자 선생님께도 도움이 되는 좋은 연구가 되도록 노력하겠습니다. 감사합니다.