QA's Q&A

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QA(Quality Assurance)에 Q(묻고) and A(답하기)

임상시험 진행 중에 자주 묻는 질문을 모아서 KCSG QA에서 답변을 소개해 드립니다.

추가로 답변 받고 싶은 질문이 있으시면, 이메일(kcsg@kcsg.org)로 보내주시면 모아서 소개해 드리겠습니다.

Overview of ICH E6 (GCP) Revision 3: Glossary & Principle을 중심으로

이번 QA Newsletter에서는 ICH E6, GCP Revision 3과 관련하여, Glossary 및 Principle의 변경사항을 중심으로 요약하여 안내 드리고자 합니다. 본 내용은 ICH 홈페이지의 ‘E6(R3) Draft Guideline’, ‘Work Plan’, ‘E6(R3) Step 2 Presentation’등의 문서를 바탕으로 작성되었습니다. 배포된 guideline이 draft라 변경 가능성이 있고, 개인적인 해석이 담겨있을 수 있음을 먼저 말씀 드립니다.

1. Key Milestone of ICH-E6 Revision & Revised Structure

ICH-E6는 1996년 처음 발표되었고, 이후 2016년 integrated addendum을 포함한 Revision 2가 발표되었습니다. 이번 Revision 3은 전체적인 구조 변경을 포함하여, 분산형 임상시험 등 혁신적인 개념들이 반영될 예정입니다.

우선, 구조는 11가지 GCP Principles를 기본으로 Annex 1 (Considerations for interventional clinical trials), Annex 2 (Additional considerations for interventional clinical trials)로 구성될 예정이며, 현재 공개된 E6 (R3) draft guideline은 Introduction, Principles of ICH GCP, Annex 1, Glossary, Appendices로 이루어져 있습니다. 특히 이 중 Annex 1에는 ‘Data Governance’라는 새로운 항목이 추가될 예정입니다.

ICH E6 (R2)

ICH E6 (R3) draft

INTRODUCTION

GLOSSARY
THE PRINCIPLES OF ICH GCP
IRB/IEC
INVESTIGATOR
SPONSOR
CLINICAL PROTOCOL AND PROTOCOL AMENDMENT(S)
INVESTIGATOR’S BROCHURE
ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL

⇒

I. INTRODUCTION
II. PRINCIPLES OF ICH GCP
III. ANNEX 1

IRB/IEC
Investigator
Sponsor
Data Governance
- Investigator and Sponsor

GLOSSARY

APPENDICES

Appendix A. Investigator’s Brochure

Appendix B. Clinical Trial Protocol and Protocol Amendment(s)

Appendix C. Essential Records for the Conduct of a Clinical Trial

2023년 7월 발표된 Work Plan에 따라, Final Principles와 Annex 1은 2024년 10월 Step 4 단계로, Annex 2는 2024년 4월 draft 공개 후 2025년 1분기에 Step 4 단계로 진행되는 것으로 예상됩니다.

2. Glossary

가장 큰 용어 변경은 ‘Trial Subject’라는 용어 대신, ‘Trial Participant’라는 용어가 사용된다는 점으로 생각됩니다. 국문으로 번역하면, ‘임상시험 대상자’에서 ‘임상시험 참여자’로 용어가 변경되는 것으로, 보다 자발적인 시험 참여의 의미가 강조 되는 것으로 보입니다.

또한, 기존의 ‘Source Documents’라는 용어 대신, certified copies를 포함하여 ‘Source Records’라는 용어가 사용될 예정입니다. 다양한 방식으로 데이터가 기록되고 있는 현실이 반영되어, wearables and sensors를 통해 자동으로 기록되는 데이터도 source records임이 예시로 작성되어 있습니다.

새롭게 추가된 용어로는 ‘Assent’, ‘Data Acquisition Tool (DAT)’, ‘Metadata’, ‘Reference Safety Information (RSI)’, ‘Service Provider’등이 있고, 각각의 정의는 다음과 같습니다.

Assent : Affirmative agreement of a minor to participate in clinical trial. The absence of expression of agreement or disagreement should not be interpreted as assent.
→ 미성년자의 승낙 과정. 동의나 반대의사 표시가 없는 것을 승낙으로 해석하면 안됨.
→ 법적으로 스스로 ‘동의’를 할 수 없는 미성년자가 임상시험 참여를 하는 경우, 법정 나이 도달 시 규제요건에 따라 재동의가 필요할 수 있음. (ICH E6 (R3) draft 2.8.13)
Data Acquisition Tool (DAT) : A paper or electronic tool designed to collect data and associated metadata from a data originator in a clinical trial according to the protocol and to report the data to the sponsor. The data originator may be a human (e.g., the participant or trial staff), a machine (e.g., wearables and sensors) or an electronic transfer of data from one system to another (e.g., extraction of data from an electronic health record or laboratory system). Examples of DATs include but are not limited to CRFs, interactive response technologies (IRTs), patient-reported outcomes (PROs), clinical outcome assessments (COAs) and wearable devices, irrespective of the media used.
→ 데이터 및 메타데이터가 수집되고 보고될 수 있도록 고안된 종이 및 전자형식의 도구로, wearable device 등 현재 임상시험에서 사용되고 있는 여러가지 tool들을 모두 포함함.
→ 의뢰자는 DAT가 임상시험 목적에 맞게 사용되는 것을 보장해야 하고, 임상시험에서 사용되기 전에 validation 되어야 함. (ICH E6 (R3) draft 3.16.1 (d))
Metadata : The contextual information required to understand a given data element. Metadata is structured information that describes, explains or otherwise makes it easier to retrieve, use or manage data. For the purpose of this guideline, relevant metadata are those needed to reconstruct the trial conduct.
→ 주어진 데이터의 요소를 이해하기위해 필요한 문맥상 정보로, 시험 수행을 재구성 하는데 필요함.
→ 어떤 출처에서 얻어진 데이터라도 관련 메타데이터가 수반되어야 함. (ICH E6 (R3) draft 4.2.1 (b))
Reference Safety Information (RSI) : Contains a cumulative list of ADRs that are expected for the investigational product being administered to participants in a clinical trial. The RSI is included in the Investigator’s Brochure.
→ 임상 시험 참여자에게 투여되는 임상시험용 의약품에 대해, 예상되는 이상 약물 반응의 목록. RSI는 임상시험자 자료집에 포함됨.
→ 임상시험자 자료집에 포함된 RSI는 임상시험에서 SUSAR가 의심되는 경우 신속보고의 중요한기준을 제공함. (ICH E6 (R3) draft A.1.2)
Service Provider : A person or organisation (commercial, academic or other) providing a service used during the conduct of a clinical trial to either the sponsor or the investigator to fulfil one or more of their trial-related activities
→ 임상시험이 진행되는 동안 의뢰자 및 시험자에게 서비스를 제공하는 개인 또는 기관
→ CRO라는 용어를 대신하는 용어로 신설됨.

3. Principles

ICH E6 (R3)에서 Principles는 크게 확장되었지만, 기존의 Principles도 거의 또는 전혀 변경되지 않고 포함되어 있습니다.

ICH E6 (R3) Principles		ICH E6 (R2) References
No.	Topic	ICH E6 (R2) References
1	Ethical Principles	2.1, 2.2, 2.3, 2.7, 2.11
2	Informed Consent	2.9
3	IRB/IEC Review	2.6
4	Science	2.4, 2.5
5	Qualified Individuals	2.8
6	Quality	2.13
7	Risk Proportionality	N/A
8	Protocol	2.5
9	Reliable Results	2.10
10	Roles and Responsibilities	N/A
11	Investigational Products	2.12

동의와 관련한 principle을 예로 들어 설명 드리겠습니다. 기존 ICH E6 (R2)에서는 ‘2.9 시험 참여 전에 모든 시험대상자로부터 자발적인 동의를 받아야 한다.’ 로 기술이 되어 있습니다. ICH E6 (R3)에서는 기존(R2)의 내용을 포함하여, 동의가 불가능한 잠재적 참가자의 경우 법정 대리인의 사전 동의가 필요하다는 내용, 동의를 위한 새로운 기술의 잠재적인 사용에 대해 고려하도록 추가 기술되어 있습니다. 이는 동의의 개념도 긴급 상황에서의 동의나, 원격 동의에 대해서도 포함되어 있다고 생각해 볼 수 있습니다.

새롭게 추가된 두가지 Principles는 다음과 같습니다.

7. Risk Proportionality : 임상시험 과정은 trial participants의 안전과 수집된 데이터의 신뢰성에 초점을 맞추고, 표준 의료와 관련된 위험을 넘어서는 risk를 고려하여, 위험 비례적으로 임상시험 과정이 구현되어야 함.
10. Roles and Responsibilities : 역할과 책임, 적절한 감독이 유지되기 위해서 의뢰자와 시험자의 업무 위임은 명확히 문서화 되어야 함. 업무의 일부 또는 전체가 위임될 수 있지만 최종적인 책임은 의뢰자와 시험자에게 있음.

4. 맺음말

용어 및 Principle의 변경을 통해 trial participant의 안전성과 데이터의 투명성을 기본으로 하여 결과의 신뢰성을 얻도록 강조하고 있음을 알 수 있습니다. 또한, data의 source가 다양해지고 있는 현대의 임상시험 운영에 대해서도 많은 부분이 반영되어 있음을 알 수 있습니다.

신설된 Principle에서 의뢰자와 시험자가 업무를 위임하더라도, 최종 책임을 갖고 있음을 매우 분명히 하고 있습니다. 다음 newsletter에서는 Annex 1의 신설 및 변경된 부분을 중심으로 의뢰자와 시험자의 역할에 설명 드리고자 합니다.

Korean Cancer Study Group

Webzine Vol.30 DEC 2023

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