▶ KCSG HB20-08

Regorafenib plus nivolumab in unresectable hepatocellular carcinoma: the phase 2 RENOBATE trial

저널: Nature Medicine

제1저자 김형돈 (서울아산병원) 

Q. 연구의 배경은?

절제불가능한 간세포암에서 면역항암제-기반 병합치료가 생존률 개선이 입증되어 표준 1차 치료로 널리 사용되고 있다. 하지만, 모든 면역항암제-기반 병합치료가 생존률 개선을 입증하지 못한 사실은 면역항암제와 조합되는 combination partner의 분자적, 면역학적인 기전의 차이가 이런 이질적인 결과로 이어졌다는 것을 시사한다. 한편, 이런 면역항암제-기반 항암치료의 효능을 예측할 수 있는 생체 표지자는 없는 상황으로, 추가적인 기전연구가 필요하다는 것을 시사한다.

레고라페닙은 multikinase inhibitor로서 소라페닙 치료에 진행한 진행성 간암환자에서 생존률 개선이 입증된 치료제로서, 면역학적으로는 CSF-1/CSF-R 경로의 차단을 통해서 myeloid cell을 면역항암제의 효능을 극대화하는 방향으로 작용한다는 것이 전임상연구에서 밝혀진 바가 있었다.

Q. 연구의 목적은?

본 2상 연구에서 절제불가능한 간세포암 환자의 1차 치료법으로 레고라페닙-니볼루맙의 효능과 안전성을 규명하고자 하였고, exploratory analysis로서 연구 대상자들로부터 취득된 임상검체를 바탕으로 중개 연구를 시행하여 잠재적인 생체표지자를 발굴하고, 치료 반응 및 내성과 관련된 면역학적 기전을 규명하고자 하였다.

Q. 연구 방법?

본 연구는 KGSG 기반의 다기관 2상 연구로서 single arm phase 2 연구였고, 연구 대상자들로부터 치료 전, 치료-이후의 혈액검체를 체계적으로 취득하여 중개연구를 통한 치료제의 작용 및 내성 기전에 대한 근거를 마련하고자 하였다. 취득한 혈액 검체에서 peripheral blood mononuclear cell (PBMC)를 분리하여 single cell RNA sequencing 및 multicolor flow cytometry를 시행하였다.

Q. 연구 결과?

본 연구의 31.0%의 객관적 반응률을 보여 1차 연구 목적을 충족한 성공적인 연구로서, 중앙 무진행 생존기간은 7.38개월로 다른 1차 항PD-1/L1-VEGF 표적 MKI 조합 또는 아테졸리주맙-베바시주맙 병용 요법과 유사한 결과를 보여 1차 치료제로서의 효능을 입증하였고, 안전성 프로파일도 전반적으로 양호하였다. 이 연구는 중개연구로서의 가치를 가지는데, 반응이 좋았던 환자군 (long term responder)와 조기질병진행군 (early progressor) 사이의 서로 다른 T 세포의 반응과 myeloid cell 반응을 규명함으로서 향후 간세포암 환자에서 바이오마커 발굴의 근거를 제공하였다. 또한 조기질병 진행군에서 치료에 대한 내성기전으로서 inflammasome 반응을 저해하는 TMEM176A/B를 발굴함으로써 향후 면역항암제의 내성기전을 극복하기 위한 새로운 치료 타겟으로서의 가능성을 제시하였다.

Q. 마지막으로 하고 싶은 말은?

본 연구가 single arm study임에도 Nature Medicine에 게재될 수 있었던 것은 KCSG를 통한 다기관 연구를 진행하고, 임상검체를 체계적으로 취득할 수 있었던 덕분이라고 생각한다. 이는 본연구 책임자인 유창훈 교수님이 연구를 잘 디자인한 덕분으로, 후배로서 경의를 표한다. 또한 임상연구와 결부된 중개연구의 가치에 대해서 배울 수 있는 기회였고, 향후 본인이 진료하는 위암, 간암, GIST 에서도 잘 디자인된 임상연구에 기반한 중개연구를 활발히 수행하여 암환자들의 생존률 개선에 기여하고 싶다.