Prevalence of germline BRCA1/2pathogenic variants in unselected Korean patients with HER2-negative metastaticbreast cancer: a nationwide prospective study (KCSG BR19-10)

저널: Lancet Reg Health West Pac. 2025 Jul5:60:101622.

제1저자 안희경(삼성서울병원)

Q. 연구의 배경은?

올라파립(olaparib)이나 탈라조파립(talazoparib)과 같은 PARP 억제제가 HER2 음성 전이성 유방암 환자에게 효과적인 표준 치료제로 자리 잡으면서, 환자가 PARP 억제제의 대상이 되는지 germline(g) BRCA1/2 유전자검사를 통해 확인하는 것이 중요해졌습니다. 따라서 국제 가이드라인에서는 모든 HER2 음성 전이성 유방암 환자에게 gBRCA1/2 검사를 시행하는것을 권하고 있으나, 국내에서는 관련 가족력이 있거나 40세미만 (삼중음성 유방암에서는 60세 미만)과 같은 고위험군 환자에게만 검사가 급여 적용되고 있습니다. 이로인해 임상적 위험 요소가 뚜렷하지 않은 일반적인 HER2 음성 전이성 유방암 환자들 사이에서 실제로gBRCA1/2 유전자 변이의 빈도가 얼마나 되는지 에 대한 대규모 데이터가 부족했으며, 이는 PARP 억제제 치료의 대상자를 놓쳐 치료 기회의 불균형을초래할 수 있다는 우려로 이어집니다.

Q. 연구의 목적은?

본 연구의 핵심 목적은 임상적 위험 요소로 환자를 선별하지 않은 전체 한국인HER2 음성 전이성 유방암 환자에서 gBRCA1/2 병원성 변이의 실제 유병률을 측정하는것입니다. 특히 현재 한국의 건강보험 급여 기준에 해당하지 않아 gBRCA1/2검사의 사각지대에 놓여 있는 ‘저위험군’ 환자들내에 얼마나 많은 변이 보유자가 숨겨져 있는지 파악하고자 했습니다. 이를 통해 모든 HER2 음성 전이성 유방암 환자에게 유전자 검사를 시행해야 한다는 국제 가이드라인의 국내 적용 근거를 마련하고, 궁극적으로는 변이를 보유하고도 치료 기회를 놓치는 환자가 없도록 선별 전략을 개선하기 위한 기초 자료를 확보하고자했습니다.

Q. 연구 방법은?

본 연구는 국내 22개 기관에서 전향적으로 환자를 모집하였습니다. 2019년 10월부터 2022년 3월까지 고식적 치료를 받고 있어 PARP 억제제의 잠재적 대상이되는 HER2 음성 전이성 유방암 환자들을 모집하였으며, 임상적특징이나 과거력에 관계없이 모든 동의자의 혈액 샘플을 채취했습니다. 채취된 혈액은 차세대 염기서열 분석(NGS) 기술인 ‘NGeneBio BRCAaccuTest’를 이용해중앙 실험실에서 일괄적으로 분석되었습니다. 연구진은 발견된 변이를 미국유전학회(ACMG) 가이드라인에 따라 분류하였으며, 유병률뿐만 아니라 종양의아형(호르몬 수용체 양성 또는 삼중음성 유방암) 및 환자의연령, 가족력 등에 따른 임상적 결과와 생존율 차이도 함께 분석했습니다.

Q. 연구 결과는?

총 570명의 환자를 분석한 결과,전체의 7.4%에서 의미있는 gBRCA1/2 병원성변이가 발견되었습니다. 특히 주목할 점은 현재 국내 보험 급여 기준에 해당하지 않는 ‘저위험군’ 환자들 중에서도5.7%가 변이를 보유하고 있었다는 사실입니다.

Fig. Prevalence of gBRCA1/2 pathogenicvariants in unselected Korean patients with HER2-negative metastatic breastcancer. A. Overall prevalence and prevalence by subtype and high riskfactors

위의 그래프에서 보듯, 전체 변이 보유 환자의 약 45%가 기존의 선별 방식으로는 gBRCA1/2 변이를 진단받지 못할수 있는 환자였습니다. 아형별로는 삼중음성 유방암에서 6.7%, 호르몬양성 유방암에서 7.5%의 유병률을 보였으며, 이 결과는한국에서도 위험 요인과 관계없이 모든 HER2 음성 전이성 유방암 환자에게 적극적인 유전자 검사를 도입해야함을 강력히 뒷받침합니다. 본 연구의 한계는, 전향적으로 cross sectional하게 환자를 모집하였기 때문에 기존에gBRCA1/2 결과를 이미 가지고 있는 사람이 제외될 가능성이 높다는 바이어스 개입의 여지가 있습니다. 본 연구 기간 중에 삼중음성유방암에서 gBRCA1/2 변이 검사급여 기준이 40세 미만에서 60세 미만으로 확대되었고 따라서삼중음성유방암 환자들 중 다수가 본 연구에 등록되지 않고 급여로 검사를 시행할 수 있었는데, 이는 HR+/HER2- 유방암 환자가 더 많이 등록되어 gBRCA2 변이의수가 다수를 차지한 데 영향을 미쳤을 것으로 생각합니다.  

Q. 마지막으로 하고 싶은 말은?

먼저 본 연구를이끌어주신 책임연구자 삼성서울병원 박연희 교수님과, 연구를 지원해주신 엔젠바이오와 화이자에 감사드립니다. ‘한 아이를 키우려면 온 마을이 필요하다’는 외국 속담이 있는데, 하나의 연구를 하기 위해서도 한두 사람의 연구자를 넘어서 전국의 수많은 연구자와 코디네이터의 관심과 노력이필요한 것 같습니다. 다만 환자의 이득을 위해 모든 귀찮음과 수고를 마다하지 않고 연구에 적극적으로참여해주신 KCSG 유방암 분과의 연구자 선생님들과 연구 코디네이터 선생님들께 다시한번 감사의 말씀을드립니다. 무엇보다도 본 연구를 바탕으로 국내 HER2 음성전이성 유방암 환자들에게 gBRCA1/2 검사의 기회가 확대되면 좋겠습니다.