Bevacizumab plus Erlotinib in Advanced Solid Cancers with Krebs Cycle Gene Mutations: A Multicenter Phase II Study (BRISK; KCSG AL22-16)

저널: Clin Cancer Res. 2025 Nov 13. Online ahead of print.

제1저자 정혜현 (서울아산병원)

Q. 연구의 배경은?

암세포는 정상 세포와 달리, 산소가 충분한 상태에서도 에너지 생성을 위해 포도당을 젖산으로 분해하는 '호기성 당분해'에 의존하는 특성을 보이는데, 이를 '와버그 효과'라고 합니다. 특히 세포의 에너지 공장인 미토콘드리아 내 '크렙스 회로(Krebs cycle)' 기능에 이상을 가져올 수 있는 유전자에 변이가 생기면 이러한 대사 이상이 더욱 심화될 수 있습니다. 이러한 특성을 가지는 종양에서는 특정 대사 물질을 축적시켜 종양 내 혈관 형성을 촉진하는 VEGF 신호를 활성화하게 됩니다. 또한, EGFR 신호 전달은 호기성 당분해를 더욱 강화함이 알려져 있습니다. 이전 연구에서 이러한 특성이 나타나는 특정 신장암에서는 VEGF와 EGFR 신호를 차단하는 베바시주맙과 얼로티닙 병용 요법이 효과가 있음을 보인 바 있으나, 비슷한 유전자 변이를 공유하는 다른 고형암에서의 효과는 아직 체계적으로 입증되지 않았습니다.

Q. 연구의 목적은?

본 연구는 크렙스 회로 관련 유전자(FH, IDH1/2, SDHx, MDH2)에 병원성 변이가 있는 다양한 진행성 고형암 환자들을 대상으로 베바시주맙과 얼로티닙 병용 요법의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 기획되었습니다. 즉, 특정 암종에 국한되지 않고 유전적 변이라는 공통된 생물학적 특징을 가진 환자군에서 종양 대사를 표적으로 하는 치료법이 실질적인 임상적 이득을 줄 수 있는지 확인하는 것이 핵심 목적입니다. 이를 통해 희귀 변이를 가진 환자들에게 새로운 정밀 의료 기반의 치료 옵션을 제시하고자 했습니다.

Q. 연구 방법은?

본 연구(BRISK; KCSG AL22-16)는 국내 9개 의료기관이 참여한 다기관, 공개 방식의 2상 임상시험으로 진행되었습니다. 차세대 염기서열 분석(NGS)을 통해 크렙스 회로 유전자 변이가 확인된 35명의 환자를모집하였으며, 이들은 베바시주맙(14일 간격 정맥 주사)과 얼로티닙(일 1회 경구복용)을 병용 투여받았습니다. 연구의 일차 목표는 종양 크기가 감소한 환자의 비율인 객관적 반응률(ORR)을 측정하는 것이었으며, 이차적으로 무진행 생존 기간(PFS), 전체 생존 기간(OS) 및 부작용 여부를 상세히 관찰하였습니다. 또한, 치료 반응을 결정하는 요인을 찾기 위해 환자의 종양 조직을 이용한 탐색적 유전자 분석도 병행하였습니다.

Q. 연구 결과는?

연구 결과, 전체 환자의 객관적 반응률은 37.1%로 나타나 일차 목표를 달성하였으며, 질병 조절률은 85.7%에 달했습니다.

암종별로 살펴보았을 때, FH 변이를 가진 신장암 환자군에서는 기존 연구와 동일하게 한국인 환자군인 본 연구에서도 80%의 좋은 반응률을 보여주습니다. 또한, 이전에 여러 치료에 진행한 담도암 환자군에서는 36.8% 의 반응률을 보여주었는데, 이러한 진행한 담도암의 경우 일반적으로 표준 치료 반응이 매우 제한적임을 고려할 때, 고무적인 결과를 보여주었습니다. 전체 환자의 중앙 무진행 생존 기간은 8.3개월이었으며, 새롭거나 심각한 부작용 이슈는 관찰되지 않아 치료의 안전성도 확인되었습니다.추가적인 전사체 분석에서는 VEGF 및 면역 관련 경로가 활성화된 환자들의 예후가 더 좋았음을발견했습니다. 결론적으로 이번 연구는 크렙스 회로 유전자 변이가 있는 환자들에게 대사 표적 치료가 유망한 전략이 될 수 있음을 입증하며, 향후 추가 연구의 중요한 근거를 마련했습니다. 

Q. 마지막으로 하고 싶은 말은?

때로 진료실에서는적절한 표적 치료제가 없거나, 또는 표적이 있지만 허가된 신약을 구하기 어렵거나 비용이 너무 비싸서 투약을 하지 못하는 경우가 종종 있는 것이 사실입니다. 이번 연구를 통하여, 과학적 근거를 가진 가설을 기반으로 연구를 설계하고, 적절한 유전자검사를 통해 국내에서 구할 수 있고 경험이 있는 약제의 새로운 조합으로 새로이 표적 치료의 대상이 되는 환자군의 지평을 넓힐 수 있었던 의미가 있다고 생각합니다. 앞으로도 과학적 발견이 실제 임상 현장에 도움이 될 수 있도록 노력하겠습니다. 이 연구의 설계와 수행의 책임 연구자이신 박인근 교수님께 깊이 감사드립니다.또한 KCSG 와 KCSG 데이터 센터의 지원에도 감사의 말씀을 올립니다.