A Phase II Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients with Relapsed or Progressive Marginal Zone Lymphoma: KCSG LY14-09

저널: Cancer Res Treat. 2025 Dec 3. Online ahead of print.

제1저자 이정옥 (분당서울대병원)

Q. 연구의 배경은?

변연부 림프종(Marginal Zone Lymphoma, MZL) 은 국내 비호지킨림프종 중 두 번째로 흔한 아형이지만, 발생부위에 따라 EMZL·SMZL·NMZL로 나뉘는 이질적 질환군으로 MZL만을 대상으로 한 전향적 임상연구 수행은 어려운 영역입니다. Bendamustine-rituximab(BR)은 StiL, BRIGHT 연구를 근거로 indolent lymphoma의 대표적 일차요법으로 자리 잡았으나, 두 연구에서 MZL은 전체의 10-13%에 불과했고 R-CHOP 대비 PFS 이득도 MZL에서는 제한적이었습니다. 재발/불응(R/R) MZL의 BR 연구들 역시 MZL환자 비율은 전체의 3-10%정도였습니다. 한편 국내에서는 BR이 MZL에 급여가 되지 않아 진행성 MZL의 1차 치료로 R-CVP가 많이 사용되는데, R-CVP의 3년 PFS는 59%로 궁극적으로 환자들이 구제요법이 필요하게 됩니다. “BR구제요법에 대해 MZL만의 전향적 데이터가 없다"는 것이 이 연구의 출발점이었습니다.

Q. 연구의 목적은?

재발 또는 진행한 MZL 환자만을 대상으로 BR 요법의 유효성과 안전성을 전향적으로 평가하는 것으로, 1차 평가변수는객관적 반응률(ORR), 2차 평가변수는 CR률, 반응지속기간, PFS, OS 및 안전성으로 설정하였습니다.

Q. 연구 방법은?

대한항암요법연구회(KCSG) 소속 국내 8개 기관이 참여한 연구자주도 다기관 2상 연구입니다 (NCT02433795). 조직학적으로 확진된 NMZL 또는 EMZL로 1-4차의 이전 전신치료 후 재발/진행한 환자를 대상으로 하였으며, rituximab 종료 후 6개월 이내 재발한 환자는 제외하였습니다. 치료는 28일 주기로 bendamustine 90 mg/m²(D1-2) 6주기와 rituximab 8주기(1주기 375 mg/m² IV, 2?8주기 1,400 mg SC)로 구성하였습니다. 특징적으로 bendamustine에 대해 60 mg/m², 40 mg/m²의 2단계 감량과 용량 생략을 사전 규정하였고, 4주를 초과하는 지연 시 bendamustine은 영구 중단하되 rituximab은 프로토콜대로 지속하도록 하여 치료 완주를 우선하는 설계를 택했습니다. Simon minimax 2단계 설계로 시작하였으나 등록 속도가 느려 1단계(13명 중 10명 반응) 종료후 재추정 절차를 통해 목표를 27명(conditional power70%)으로 조정하였습니다.

Q. 연구 결과는?

2015년 5월부터 2018년 5월까지 28명이 등록되어 27명이 치료를 받았습니다. 연령 중앙값 66세, EMZL 52%/NMZL 48%, 병기 IV 78%, 85%가 rituximab 치료력이 있었습니다. ORR은 81.8%(90% CI, 64.99-89.91), CR 40.7%,PR 40.7%였습니다. 추적기간 중앙값 25개월에서 PFS 중앙값 46.06개월, 2년 및 3년 PFS는 각각79.8%, 64.5%, 3년 OS는 92.3%였습니다. 22명(81.5%)이 BR 6주기를, 21명(77.8%)이 8주기 전체를 완료하였습니다. 호중구감소증이 가장 빈번했으며 grade3/4가 환자 기준 48.1%, 주기 기준 17.4%에서 발생했습니다. bendamustine 평균 RDI는 76.9%, rituximab RDI는 91.3%였습니다. 비혈액학적 독성은 대부분 경증이었고, 오심(51.9%), 식욕부진, 피로 등이 주였습니다. 폐렴이 5명(18.5%)에서 발생하였으며, 3명이 이상반응(폐렴 2, B형간염 재활성화 1)으로 치료를 중단했고, 치료 관련 사망은 없었습니다. 

Q. 마지막으로 하고 싶은 말은?

주요 연구결과와 더불어 전하고 싶은 메시지는 두 가지입니다. 첫째, 낮은 bendamustine RDI(평균 76.9%)에도 불구하고 호중구감소증 빈도가 서구 연구와 비슷했다는 점은 획일적인 용량 적용보다 아시아 환자에서 개별화된 용량 전략이 필요함을 시사합니다. 둘째, RDI 자체는 반응이나 PFS와 연관되지 않았던 반면, 계획된 8주기의 완주 여부는 ORR(95.2% vs 33.3%, p=0.004)과 PFS(46 vs 30개월, p=0.005) 모두와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였습니다. Post-hoc 분석이라 해석에는 주의가 필요하지만, 독성 발생 시 bendamustine을 감량·생략하더라도 rituximab을 유지하며 예정된 치료를 완주하는 전략이 용량 강도를 무리하게 고집하는 것보다 합리적일 수 있음을 보여줍니다. 이러한 결과는 최적의 용량 전략을 정교화하고 이 소견의 일반화 가능성을 확인하기 위한 보다 대규모의 전향적 연구가 필요하다는 결론을 뒷받침합니다.