Editor’s Pick - 새로운 약의 기전

Enfortumab vedotin의 기전: Nectin-4 표적 항체-약물결합체를 이용한 요로상피암의 정밀 치료

작성자: 김어진 교수 (강북삼성병원)

Enfortumab vedotin은 요로상피암(방광암 포함) 세포 표면에 흔히 발현되는 단백질인 Nectin-4에 선택적으로 결합하는 항체에, 강력한 세포독성 약물(MMAE)을매달아 놓은 항체-약물결합체(ADC) 계열 항암제입니다[1][2]. 쉽게 말해, 암세포를 찾아내는 "유도 미사일(항체)" 끝에 "강력한폭탄(MMAE)"을 달아서, 정상세포는 최대한 피하고암세포만 내부에서부터 파괴하도록 설계된 항암제입니다.

1. 표적: Nectin-4

Nectin-는 세포들이 서로 붙어 있으면서 조직 구조를 유지하도록 도와주는 세포 접착 단백질입니다[3]. 정상 성인 조직에서는 일부 피부·태반 등에서 비교적 낮은 수준으로만 보이지만, 요로상피암 세포에서는 현저히 많이 발현되는 특징이 있습니다[4][5].

- Nectin-4 발현의 특징

?         방광암·요로상피암의 85-95%에서 Nectin-4가 과발현

?         정상 장기에서는 발현이 상대적으로 낮아, "암세포를 골라 공격하기 좋은 표지판" 역할

?         Nectin-4 발현이 높은 종양일수록 Enfortumab vedotin에잘 반응할 가능성이 관찰됨

이 덕분에, Enfortumab vedotin은 **"Nectin-4라는 표적이 붙어 있는 암세포만 노리는 유도미사일"**처럼작동합니다[1][2].

2. 구조: 항체 + 연결고리 + 세포독성 약물(MMAE)

Enfortumab vedotin은 크게 세 부분으로 이루어집니다[6][7]:

1)   Nectin-4를 인식하는 항체(antibody) - Nectin-4에 결합하도록 설계된 단클론 항체로, 암세포를 정확히 찾아가는 "유도장치" 역할

2)   링커(linker, 연결고리) - 항체와 MMAE를 이어주는 화학적 연결고리로, 혈중에서는 안정적이지만 암세포내부로 들어간 후에는 잘 끊어지도록 설계

3)   세포독성 약물: MMAE(monomethyl auristatin E) ? 세포내 미세소관을 망가뜨려 세포분열을 멈추게 하는강력한 항암 물질

3. 작용 기전: 4단계로 보는 "표적 항암 유도미사일" 과정

1단계: 암세포표면에 '착륙' ? Nectin-4 인지

혈중의 Enfortumab vedotin이Nectin-4가 많이 발현되어 있는 요로상피암 세포 표면을 만나면, 항체 부분이Nectin-4에 단단히 결합합니다[1][2]. Nectin-4가 거의 없는 정상세포에는잘 붙지 않으므로, 암세포 선택성이 높아지도록설계된 것입니다.

즉 "Nectin-4라는 표적을가진 집(암세포)을 찾아간 택배기사(항체)"에 해당합니다.

2단계: 세포안으로 '내재화' ? 내부로 끌려 들어감

항체가 Nectin-4에 붙으면, 그 복합체가 세포 안으로 빨려들어가듯이(내재화, internalization) 작은 주머니(엔도좀) 형태로 세포 내부로 이동합니다[8]. 이 과정에서 Enfortumab vedotin 전체가 암세포내부로 들어가고, 이후 세포 내 소기관(리소좀 등)에서 링커가 서서히 끊어질 준비를 합니다.

여기까지가 "택배 상자(ADC)가 집 안으로 들어온 상태"에 해당합니다.

3단계: 링커절단 → MMAE 방출

암세포 내부의 효소들이 링커를 끊어 주면서, MMA가 항체에서 떨어져 나와 방출됩니다[6][7].이 절단은 주로 암세포 안에서 일어나도록 설계되어 전신에서의 불필요한 독성을 줄일 수 있습니다.

이 단계는 "상자를 열어 폭탄(MMAE)을 꺼낸" 상황과 비슷합니다.

4단계: 미세소관파괴 → 암세포 사멸

방출된 MMA는 세포 내 **미세소관(microtubule)**에 붙어, 미세소관이 정상적으로 만들어지고 해체되는 과정을 방해합니다[9]. 그결과:

?         세포가 분열하는 데 필수적인 구조가 망가지면서세포분열이 멈추고(세포주기 정지)

?         결국 세포가 사멸(apoptosis)하게 됩니다.

?         MMAE 일부가 세포 밖으로 새어 나와, 주변의 다른 암세포까지함께 사멸하는 **bystander effect(주변 세포 효과)**도기여할 수 있습니다

이 단계는 "폭탄이 터지면서 암세포가내부에서부터 무너지는 과정"이라고 설명할 수 있습니다.

4. 임상적 의미

Enfortumab vedotin은 아래와 같은 환자군에서 생존기간 향상과 종양 크기 감소 효과가 입증되었습니다[10][11][12][13]:

- 적응증 (성인)

?         국소 진행성 또는 전이성 요로상피암

?         백금기반 항암제와면역관문억제제(PD-1/PD-L1 억제제) 치료 후 병이 진행한 환자에서단독사용 혹은 초진단시 면역관문억제제(pembrolizumab)과 병합하여 1차 치료제로 사용

- 효과

?         종양 크기가 의미 있게 줄어드는 비율(객관적 반응률)이 기존 표준 백금계열 항암제보다 높음

?         전체 생존기간 연장

1)    1차 치료에 면역관문억제제(pembrolizumab)과병합 사용시: 객관적 반응률 68% (vs. 백금계열 항암요법 44%), 사망 위험 55% 감소

2)    백금기반 항암제와면역관문억제제(PD-1/PD-L1 억제제) 치료 후 병이 진행한 환자에서단독사용시: 객관적 반응률 40.6% (vs. 기존 화학요법17.9%), 사망 위험 30% 감소

이 약의 강점은, "정상조직에는 상대적으로 적게, 암세포에는 많이 있는Nectin-4" 라는 표적을 이용해, 강력한 세포독성 약물을 암세포에 비교적선택적으로 전달한다는 점입니다[1][4].

5. 부작용: 피부·신경 독성이 대표적

Enfortumab vedotin은 정밀하게 설계된 약이지만, 완전히 암세포에만 작용하는 것은 아니기 때문에 부작용이 생길 수 있습니다[10][11].

- 주요 부작용

?         피부 독성 (발진, 가려움, 심한 경우박리성 피부반응) ? 피부 세포에도 일부 Nectin-4가 발현되어, 함께 영향을 받을 수 있습니다.

?         신경독성  (손발 저림 등 말초신경병증) - MMA가 주로 작용하는 미세소관은 길고 가느다란 구조를 가진 신경세포 축삭에서도 중요한 역할을 하는 구조물로, 항암제로 인하여 손상되면 영향을 끼쳐 말초신경병증을 유발할 수 있습니다. 누적용량이 증가할수록 위험이 높아질 수 있어, 증상에 따라 용량 조절 혹은 중단을 고려합니다.

?         그 외 고혈당,안구 증상, 간 기능 이상 등이 보고되어 있어, 치료중 정기적인 모니터링이 필요합니다.

6. 향후 전망

- 최근 연구에서는 Nectin-4 발현 정도, PET imaging을 통하여 반응률이 높을 환자를 미리 예측하려는 시도가 있습니다[14].

- 진행된 요로상피암 환자에서는 이미 Enfortumab vedotin을 포함한 항암요법이 1차 표준치료 자리 잡은 데 더해, 최근에는 EV?303/KEYNOTE?905와 EV?304/KEYNOTE?B15 임상 연구 결과를 통해 수술가능한 국소 근침윤성 방광암에서 수술전후Enfortumab vedotin +Pembrolizumab 병합요법이 수술 단독이나 기존 백금계열 수술전 항암요법에 비해 무재발생존기간, 전체생존기간 및 병리학적 완전관해 (pCR)율을 유의하게 개선하면서, 국소 방광암치료에까지 그 영역이 확장되고 있습니다 [15][16].

참고문헌

[1]Rosenberg JE, et al. Antibody-drug conjugate targeting nectin-4 in urothelialcarcinoma. New England Journal ofMedicine. 2021;384(12):1144-1153.

[2]Challita-Eid PM, et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targetingnectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancermodels. Cancer Research.2016;76(10):3003-3013.

[3]Wong JL, et al. Targeting nectin-4 by antibody-drug conjugates for thetreatment of urothelial carcinoma. Cancers.2021;13(10):2434.

[4] Klumper N, et al. NECTIN4 amplification isfrequent in solid tumors and associates with sensitivity to enfortumab vedotin.Journal of Clinical Oncology.2024;42(21):2533-2544.

[5]Seiler R, et al. Nectin-4 as a therapeutic target for cancer treatment. Expert Opinion on Therapeutic Targets.2023;27(2):123-135.

[6]Hanna KS. Enfortumab vedotin to treat urothelial carcinoma. Drugs Today. 2020;56(5):329-335.

[7]Nagayama A, et al. Antibody-drug conjugates: pharmacology and clinicalapplications. Journal of ClinicalOncology. 2023;41(11):2024-2037.

[8] PADCEV® (enfortumab vedotin-ejfv) Mechanismof Action. https://www.padcevhcp.com/mechanism-of-action

[9]Microtubule and tubulin binding and regulation of microtubule dynamics by theantibody drug conjugate (ADC) payload, monomethyl auristatin E (MMAE). Toxicology and Applied Pharmacology.2015;287(3):313-321.

[10]Powles T, et al. Enfortumab vedotin in previously treated advanced urothelialcarcinoma. New England Journal ofMedicine. 2021;384(12):1125-1135.

[11]Rosenberg J, et al. EV-301: Updated results of enfortumab vedotin vschemotherapy in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma.Journal of Clinical Oncology.2023;41(4):568-579.

[12]Powles T, et al. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advancedurothelial cancer. New England Journal ofMedicine. 2024;390(10):875-888.

[13] RosenbergJE, et al. Enfortumab vedotin versus chemotherapy in previously treatedadvanced urothelial carcinoma. New England Journal of Medicine.2024;390(12):1125?1135.

[14]Mechanisms and strategies to overcome resistance to enfortumab vedotin. Journal of Clinical Oncology.2024;42(4):690.

[15] Christof Vulsteke et al. Perioperative EnfortumabVedotin and Pembrolizumab in Bladder Cancer.N Engl J Med. 2026 Feb 18. doi: 10.1056/NEJMoa2511674.

[16] Jones R, et al. Neoadjuvant and adjuvantenfortumab vedotin plus pembrolizumab versus neoadjuvant cisplatin-basedchemotherapy in muscle-invasive bladder cancer: Primary results of the phase 3EV?304/KEYNOTE?B15 trial. Journal of Clinical Oncology. 2026;44(suppl):LBA630.