Editor’s Pick - 새로운 약의 기전

Amivantamab의 기전: EGFR-MET 이중표적 이중특이성 항체와 Lazertinib 병용을 통한 비소세포폐암의 정밀 치료

작성자 : 김홍준 교수 (경희대병원)

Amivantamab(아미반타맙, JNJ-61186372)은 EGFR(epidermal growth factor receptor)과 MET(mesenchymal-epithelial transition factor) 두 수용체를 동시에 인식하는 완전 인간형 IgG1 기반 이중특이성 항체(bispecific antibody) 입니다 [1,2]. 비소세포폐암(NSCLC)에서 가장 까다로운 내성 기전 중 하나인 EGFR exon 20 삽입 변이(exon 20 insertion) 와 MET 증폭/과발현을 매개로 한 EGFR-TKI 내성을 동시에 겨냥하도록 설계된 약제로, 단순히 두 표적을 차단하는 것을 넘어 항체 자체가 면역세포를 끌어들여 종양세포를 제거하는 다중 작용기전을 갖는다는 점이 특징입니다 [2,3].

1. 표적: 왜 EGFR과 MET를 동시에 노리는가

EGFR과 MET는 NSCLC에서 서로 신호경로가 얽혀 있는 대표적인 receptor tyrosine kinase입니다.

EGFR exon 20 insertion: 전체 EGFR 변이의 약 4-10%를 차지하며, 기존 1-3세대 EGFR-TKI(gefitinib, erlotinib, osimertinib 등)에 대부분 반응하지 않는 난치성 변이로 알려져 있습니다 [4,5].

MET 증폭/과발현: 3세대 EGFR-TKI(osimertinib) 치료 후 발생하는 획득 내성의 약 15-30%를 차지하는 주요 우회경로(bypasspathway)입니다 [6,7].

즉, EGFR만 차단하면 MET를 통한 우회 신호가,MET만 차단하면 EGFR 신호가 살아남아 치료가 실패하기 쉽습니다. Amivantamab은 두 수용체를 동시에 붙잡아 양쪽 신호경로를 함께 끊는다는 점에서, 기존 단일표적 치료의 한계를 보완합니다 [1,2].

2. 구조: "두 개의 손을 가진 항체"

Amivantamab은 한쪽 Fab arm으로 EGFR을, 다른 쪽 Fab arm으로 MET을 인식하는 low-fucose, fullyhuman IgG1 기반 EGFR-MET bispecific antibody입니다 [1,2]. 또한 Fc 부위는 저푸코실화(low-fucose)처리되어, 면역세포의 Fcγ 수용체에 더 강하게 결합하도록 설계되었습니다 [3,8].

쉽게 비유하자면, "한 손으로는 EGFR, 다른 한 손으로는 MET을 잡고, 등 뒤로는 NK세포·대식세포에게 '여기 암세포 있어요'라고 신호를 보내는 항체"라고 이해할 수 있습니다.

3. 작용 기전: 3중 메커니즘

1) 리간드 결합 차단 (Ligand blocking)

EGF, HGF 등의 성장인자가 EGFR·MET에 결합하지 못하도록 직접 차단하여 하위 신호전달(MAPK,PI3K-AKT)을 억제합니다 [1,2].

2) 수용체 내재화 및 분해(Receptor degradation)

Amivantamab이 결합한 EGFR-MET 복합체는 세포 표면에서 내재화되어 리소좀에서 분해됩니다. 그 결과 세포막 위의 수용체 밀도 자체가 줄어들어, 신호 자극이 들어와도 반응할 수 있는 "안테나"가 사라지게 됩니다 [2,3].

3) 면역세포 매개 세포살상 (Immunecell-directed killing)

저푸코실화 Fc 덕분에 NK세포의 ADCC(antibody-dependent cellular cytotoxicity) 와 대식세포의 ADCP(antibody-dependent cellular phagocytosis) 가 강하게 유도됩니다 [3,8]. 즉, 단순한 신호차단을 넘어 숙주 면역계가 직접 종양세포를 제거하도록 만드는 능동적 기전이 동반됩니다.

4. Lazertinib과의 병용: 왜 함께 쓰는가

Lazertinib은 국내(유한양행)에서 개발된 3세대 EGFR-TKI로, classical activating mutation(exon 19 deletion, L858R) 및 T790M 내성변이를 모두 표적하는 경구 저분자 억제제입니다. 뇌혈관장벽(BBB) 투과율이 좋아 중추신경계(CNS) 전이 병변에서도 우수한 활성을 보이는 것이 특징입니다 [9,10].

병용의 논리는 명확합니다.

Lazertinib: 세포 내부의 EGFR 티로신 키나아제 도메인을 차단 (intracellular)

Amivantamab: 세포 외부의 EGFR과 MET을 차단+ 면역세포 동원 (extracellular + immune)

"안과 밖에서 동시에 EGFR을 끊고, MET 우회로까지 봉쇄"하는 수직적·수평적 이중 차단 전략으로, 단일EGFR-TKI 사용 시 발생하는 EGFR C797S, MET 증폭 등 다양한 내성 기전을 선제적으로 억제할 수 있습니다 [11,12].

5. 임상적 의미

EGFR exon 20 insertion 변이 NSCLC (백금기반 항암치료 후 진행): Amivantamab 단독요법으로 객관적 반응률(ORR) 약40%, 반응 지속기간 중앙값~11.1개월이 보고되어 FDA·식약처 승인 [4,13].

MARIPOSA 3상 (1차 치료, EGFR exon 19 del / L858R): Amivantamab + Lazertinib 병용이 osimertinib 단독 대비 무진행생존기간(PFS) 중앙값을 23.7개월 vs 16.6개월로 유의하게 연장(HR 0.70)했고, 후속 분석에서 전체생존기간(OS)에서도 의미 있는 이점이 보고되었습니다 [11,14].

MARIPOSA-2: Osimertinib 치료 후 진행한 환자에서 amivantamab + carboplatin/pemetrexed, 또는amivantamab + lazertinib + carboplatin/pemetrexed가 chemotherapy alone 대비 PFS와 intracranial PFS를 개선하였다. [12].

CHRYSALIS-2: Lazertinib과의 병용이 osimertinib 내성 환자에서도 의미 있는 반응률을 보임 [15].

6. 부작용:EGFR/MET 이중차단의 그림자

EGFR/MET 광범위 차단과 IgG1 Fc 활성에 기인한 부작용 양상을 보입니다 [4,11,13].

Infusion-related reaction (IRR): 첫 투여 시 약 65-70%로 매우 흔하며, 분할 투여(day1·2 split dosing) 및 예방적 스테로이드·항히스타민제로 관리.

EGFR 매개 피부 독성: 여드름양 발진, 손발톱주위염(paronychia), 구내염, 피부건조.

MET 매개 독성: 저알부민혈증,말초부종.

그 외 정맥혈전색전증(VTE) 위험이 보고되어, MARIPOSA 이후 첫 4개월간 예방적 항응고제 사용이 권고되고 있습니다 [16].

7. 향후 전망

피하주사(SC) 제형: PALOMA-3 연구에서 SC 제형이 IV 대비 IRR을 현저히 낮추면서 비열등한 효능을 보여,환자 편의성과 안전성을 동시에 개선할 것으로 기대됩니다[17].

수술 전후(perioperative) 영역으로 확장: 절제 가능한 EGFR 변이 NSCLC에서 amivantamab + lazertinib의 neoadjuvant/adjuvant 적용 연구가 진행 중.

Bispecific antibody 생태계 확장: HER3, MET 등 다양한 표적과의 차세대 이중특이성 항체, 그리고 ADC 형태(예:HER3-DXd, MET-ADC)와의 병용 전략이 활발히 모색되고 있습니다 [18].

Amivantamab + Lazertinib 병용은"국내에서 개발된 EGFR-TKI와 글로벌 이중특이성 항체의 결합" 이라는 상징성을 넘어, EGFR 변이 NSCLC 치료의 1차 표준을 osimertinib 단독에서 bispecific 기반 병용요법으로 전환시키고 있는 대표적 사례라 할 수 있습니다.

참고문헌

[1] Moores SL, et al. A novel bispecificantibody targeting EGFR and cMet is effective against EGFR inhibitor-resistantlung tumors. Cancer Res. 2016;76(13):3942?53.

[2] Vijayaraghavan S, et al. Amivantamab(JNJ-61186372), an Fc-enhanced EGFR/cMet bispecific antibody, induces receptordownmodulation and antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2020;19(10):2044?56.

[3] Yun J, et al. Antitumor activity ofamivantamab through Fc-mediated effector functions. Cancer Discov.2020;10(8):1194?209.

[4] Park K, et al. Amivantamab in EGFRexon 20 insertion?mutated non?small-cell lung cancer progressing on platinumchemotherapy: initial results from the CHRYSALIS phase I study. J Clin Oncol.2021;39(30):3391?402.

[5] Riess JW, et al. Diverse EGFR exon 20insertions and co-occurring molecular alterations in NSCLC. J Thorac Oncol.2018;13(10):1560?8.

[6] Sequist LV, et al. Osimertinib plussavolitinib in EGFRm/MET-amplified NSCLC after EGFR-TKI: TATTON. Lancet Oncol.2020;21(3):373?86.

[7] Coleman et al. Transl Lung Cancer Res2021, Chmielecki et al. Nat Commun 2023

[8] Grugan KD, et al. Fc-mediated activityof EGFR x c-Met bispecific antibody JNJ-61186372 enhances killing of lungcancer cells. MAbs. 2017;9(1):114?26.

[9] Ahn MJ, et al. Lazertinib in patientswith EGFR T790M-positive advanced NSCLC: results from the dose escalation anddose expansion parts of a first-in-human, phase 1/2 study. Lancet Oncol.2019;20(12):1681?90.

[10] Cho BC, et al. Lazertinib versusgefitinib as first-line treatment in EGFR-mutated NSCLC: LASER301. J ClinOncol. 2023;41(26):4208?17.

[11] Cho BC, et al. Amivantamab pluslazertinib in previously untreated EGFR-mutated advanced NSCLC: MARIPOSA. NEngl J Med. 2024;391(16):1486?98.

[12] Passaro A, et al. Amivantamab pluschemotherapy with or without lazertinib in EGFR-mutated advanced NSCLC afterosimertinib: MARIPOSA-2. Ann Oncol. 2024;35(1):77?90.

[13] Zhou C, et al. Amivantamab pluschemotherapy in NSCLC with EGFR exon 20 insertions: PAPILLON. N Engl J Med.2023;389(22):2039?51.

[14] Yang JC-H et al. Overall Survivalwith Amivantamab?Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med.2025;393:1681?1693

[15] Cho BC, et al. Amivantamab pluslazertinib in osimertinib-relapsed EGFR-mutant NSCLC: CHRYSALIS-2. Nat Med.2023;29(10):2577?85.

[16] Tagrisso/Rybrevant prescribinginformation & MARIPOSA safety analysis. 2024.

[17] Leighl NB, et al. Subcutaneousamivantamab vs intravenous amivantamab, both in combination with lazertinib, inEGFR-mutated NSCLC: PALOMA-3. J Clin Oncol. 2024;42(30):3593?605.

[18] Yu HA, et al. HERTHENA-Lung01:Patritumab deruxtecan in EGFR-mutated NSCLC after EGFR-TKI and platinumchemotherapy. J Clin Oncol. 2023;41(35):5363?75.