Editor’s Pick - 새로운 약의 기전

Fruquintinib의 기전: 선택적 VEGFR 억제를 이용한

전이성 대장암의 새로운 항혈관신생 치료제

김좌훈 (고려대학교 안암병원)

Fruquintinib은 혈관내피성장인자 수용체(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR)-1, -2, -3를 선택적으로 억제하는 경구용 티로신키나아제 억제제(TKI)로, 기존 표준 치료에 실패한 전이성 대장암(mCRC) 환자에서 새로운 후기 치료 옵션으로 주목받고 있습니다. 종양은 성장과 전이를 위해 지속적인 혈관 공급이 필요하며, VEGF-VEGFR 신호전달축은 이러한 종양 혈관신생(angiogenesis)의 핵심 경로로 알려져 있습니다. Fruquintinib은 VEGFR 신호를 강력하고 지속적으로 차단함으로써 종양 혈관 형성을 억제하고, 결과적으로 암세포의 성장 환경 자체를 붕괴시키는 방식으로 작용합니다.

1. 표적: VEGFR

VEGF 신호전달계는 종양의 혈관신생을 조절하는 핵심 경로입니다. 특히 VEGFR-2는 혈관내피세포 증식과 혈관 투과성을 조절하는 중심 수용체로 알려져 있으며, VEGFR-3는 림프관신생 및 전이에 관여합니다. Fruquintinib은 VEGFR-1/2/3를 선택적으로 억제하도록 설계되어 종양 혈관 형성을 효과적으로 차단합니다.

기존 multi-kinase inhibitor와 달리 VEGFR에 대한 높은 선택성을 갖는다는 점이 특징이며, 이는 불필요한 off-target 독성을 줄이는 데 기여합니다.

2. 작용 기전 (Mechanism of Action)

1) VEGFR 신호전달 차단

Fruquintinib은 VEGFR의 세포내 tyrosine kinase 활성을 억제하여 VEGF 신호전달을 차단합니다. 그 결과 혈관내피세포 증식과 신생혈관 형성이 감소하며, 종양으로의 산소 및 영양 공급이 제한됩니다.

2) 종양 혈관 억제 및 종양 성장 감소

VEGF 억제 후 종양 내부 혈관 밀도가 감소하고 저산소 환경이 심화되면서 종양 성장과 전이가 억제됩니다. 또한 VEGFR-3 억제를 통해 림프관신생 억제 효과도 기대할 수 있습니다.

3) 종양 미세환경(TME) 변화

VEGF 경로가 면역억제적 종양 미세환경 형성에도 관여한다는 점이 주목받고 있습니다. Fruquintinib은 비정상적 종양 혈관을 정상화(vascularnormalization)시키고 면역 T세포 침윤을 증가 및 면역억제성 세포 (MDSC, Treg)감소시켜 면역세포 접근성 향상, 향후 면역관문억제제와의 병용 가능성에 대한 관심도 높아지고 있습니다.

3. 약리학적 특징

Fruquintinib은 하루 1회 경구 복용하는 VEGFR 선택적 TKI로 개발되었습니다. 일반적으로 3주 복용 후 1주 휴약하는 방식으로 사용되며, 비교적 예측 가능한 독성 프로파일을 보입니다. 대표적인 부작용으로는 고혈압, 단백뇨, 손발증후군(hand-foot syndrome), 피로감, 설사 등이 있으며, 이는 VEGF 억제 계열 약제의 class effect와 관련됩니다.

4. 임상적 의미

Fruquintinib은 기존 fluoropyrimidine,oxaliplatin, irinotecan 기반 항암제와 bevacizumab,anti-EGFR 치료 이후 진행한 전이성 대장암 환자에서 생존기간 연장 효과를 입증하였습니다. 특히 FRESCO 및 FRESCO-2 연구를 통해 전체생존기간(OS) 및 무진행생존기간(PFS) 개선 효과가 확인되면서 글로벌 후기 치료 옵션으로 자리 잡고 있습니다.

향후에는 면역관문억제제와의 병용, ctDNA 기반 치료 전략, 항-EGFR 치료와의 순차 전략 등 다양한 확장 가능성이 기대되고 있습니다.

참고문헌)

1.    Sun Q, ZhouQ, Zheng Y, et al. Discovery of fruquintinib, a potent and highly selectivesmall molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, and 3 tyrosine kinases for cancertherapy. Cancer Biology & Therapy. 2014;15(12):1635-1645.

2.    Zhang Y,Zou J, Wang J, et al. Fruquintinib: a novel vascular endothelial growth factorreceptor inhibitor for metastatic colorectal cancer. Cancer Communications.2020;40(2-3):57-70.

3.    Apte RS,Chen DS, Ferrara N. VEGF in signaling and disease: beyond discovery anddevelopment. Cell. 2019;176(6):1248-1264.

4.    Li J, QinS, Xu RH, et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival inpatients with previously treated metastatic colorectal cancer: the FRESCOrandomized clinical trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.

5.    Dasari A,Sobrero A, Yau T, et al. Fruquintinib versus placebo in patients withrefractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international,multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet.2023;402(10395):41-53.