Editor’s Pick - 새로운 약의 기전

Capivasertib(카피바설팁)의 기전: AKT1 억제를 통한 호르몬양성유방암의 정밀 치료

작성자 : 박창희 (서울대병원)

Capivasertib은 AKT1 억제를 통해서 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로를 억제하여 종양의 증식을 촉진하는 신호를 억제하고 이를통해 종양의 사멸을 유도하는 표적치료제입니다. Capivasertib은 전이성 호르몬양성유방암의 새로운 치료 옵션으로 주목받고 있습니다.[1]

1.   표적: AKT

PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로는 호르몬양성유방암에서 기존 호르몬 치료의 주요 저항성 기전으로 알려져 있습니다.[2] 특히 관련 경로의 유전자인 PIK3CA, AKT1 그리고 PTEN 변이의는 각각 약 40%, 5%, 5% 정도로 보고되어 전체 호르몬양성유방암의 50%를 차지할 정도로 전이성 호르몬양성유방암에서 흔하고 중요합니다.[3] 이 중 'AKT' 단백질은 신호 전달 경로의 하류(하위 부분)에 위치하고 있습니다. 따라서 AKT를 정밀 타격해 억제하면, 상류에서 시작된 잘못된 암 성장 신호 전체를 효과적으로 차단할 수 있습니다.

2.   작용 기전 (Mechanism ofAction)

(1)  암성장 신호의 차단

Capivasertib은 강력한 pan-AKT 억제제(소분자 화합물)입니다. AKT의 인산화효소 부분의 ATP 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여, AKT에 의한 각종 기질의 인산화를 억제하여 AKT의 하위 신호전달 체계인 GSK3β와 PRAS40의 인산화및 활성화를 억제합니다.

(2)  호르몬치료와의 시너지 효과

유방암 세포에서 에스트로겐 수용체가 암을 키우는 효과를 감소시킵니다. 이러한Capivasertib의 AKT 억제 효과는 특히 유방암세포에서에스트로겐수용체 매개 전사인자의 효과를 감소시키는 것이 확인되어, 에스트로겐 수용체를 억제하는 호르몬치료와병행할 경우 호르몬양성유방암에 대한 치료 효과가 증폭됩니다.[4]

(3)  부작용을 줄이기 위한 투약 스케쥴

한편, PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로의 억제는 고혈당증과 같은 부작용을 공통적으로 유발할 수 있어서 이러한 약물의 개발이 까다로웠습니다. Capivasertib도 비슷한 부작용이 나타났기 때문에, Capivasertib은 초기 개발 단계에서 치료 효과를 유지하면서 부작용을 감소 시킬 수 있도록 여러 투약 스케쥴을 시험해보면서 이에 따른 약동학/약력학적 연구를 적극적으로시행하였습니다. 결론적으로는 Capivasertib을 매일 투약하는 것보다는 투여와 휴약을 반복하는 것이 적절한 수준의 부작용만 유지하면서 효과를 유지할 수 있다는 것을 확인하였습니다. 이에 따라 Capivasertib 투약은 매일 복용하는 대신 ‘4일 동안 약을 먹고, 3일은 쉬는’독특한 휴약 스케쥴을 도입함으로써, 항암 효과는 유지하면서 부작용은 안전한 수준으로 관리 할 수 있게 되었습니다. [5]

3.   임상적 의미

호르몬 치료 중 질병이 진행된 전이성 호르몬 양성/HER2-음성 유방암 환자를 대상으로 진행된 CAPITELLO-291 3상 임상시험을 통해 강력한 임상적 유용성을 증명했습니다.

• 유전자 변이 환자군에서의 효과: PI3K/AKT/mTOR 경로에 변이가 있는 환자들에게 카피바세르팁+풀베스트란트(Fulvestrant)를 병용 투여한 결과, 중앙 무진행 생존기간(mPFS)이 7.3개월로 대조군(3.1개월)보다 2배 이상 연장되었습니다. (위험비 0.50)
• 1차 치료 실패 환자군에서의 효과: 최근 표준 1차 치료제인 CDK4/6 억제제 치료를 받은 후 재발한 환자들에게서도 무진행 생존기간을 유의미하게 개선(5.5개월 vs 2.6개월)시켰습니다.
• 우수한 종양 반응률: 종양이 줄어드는 반응률 또한 시험군이 22.9%로 대조군(12.2%)에 비해 우수했습니다.

Capivasertib의 주요 부작용은 설사, 피부발진으로 각각 72.4%, 38.0%의 환자에서 발생하였으나, Grade 3 이상은 9.3%, 12.1%로 관리가 가능한 수준이었습니다. 특히 주요 관심 부작용이었던 고혈당증의 경우에는 전체 환자의 16.9%에서만 발생하고, Grade 3는 2.0%이었어서 크게 우려할만한 수준은 아닌 것으로 확인이 되었습니다.[6]

4.   향후 전망

전이성 호르몬양성 유방암 환자가 독성이 강한 '세포독성 항암제(화학요법)'로 넘어가기 전, 호르몬치료 및 부작용 관리가 수월한 표적치료제를 통해 좋은 삶의 질을 유지하며 생존 기간을 연장할 수 있다는 것은 임상적으로 매우 큰 이점입니다.

최근 Capivasertib을 1차 치료제인 CDK4/6 억제제와 호르몬치료와 병합하여 투여하는 CAPITELLO-292 3상 연구가 진행 중으로, 이런 표적치료제를 1차 치료로 가져오는 것이 환자들에게 얼마나 이득을 가져다 줄지 결과가 기대되고 있습니다.[7]

5.    참고 문헌

[1] Alexa J. Luboff, David L. DeRemer. Capivasertib:A Novel AKT Inhibitor Approved for Hormone-Receptor-Positive, HER-2-NegativeMetastatic Breast Cancer. Annals of Pharmacotherapy 2024(58);12

[2] Jin Sun Lee, Susan E Yost, Sierra MinLi, et al. Genomic Markers of CDK 4/6 Inhibitor Resistance in Hormone ReceptorPositive Metastatic Breast Cancer. Cancers (Basel) 2022(28);14(13):3159

[3] Pedram Razavi, Matthew T Chang, GuotaiXu, et al. The Genomic Landscape of Endocrine-Resistant Advanced Breast Cancers.Cancer Cell 2018(10);34(3):427-38

[4] Angeliki Andrikopoulou, SpyridoulaChatzinikolaou, Evangelia Panourgias, et al. The emerging role of capivasertibin breast cancer. Breast 2022(1);63:157-67

[5] Carlos Fernandez Teruel, MarieCullberg, Ignacio Gonzalez-Garcia, et al. An exposure-safety analysis tosupport the dosage of the novel AKT inhibitor capivasertib. Cancer Chemotherapyand Pharmacology 2025(95);48

[6] Nicholas C. Turner, Mafalda Oliveira,Sacha J. Howell, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive AdvancedBreast Cancer. New England Journal of Medicine 2023;388:2058-70

[7] P. Neven, M. Beeram, M. Campone. Et al.Capivasertib (C) + ribociclib (R) + fulvestrant (F) in patients (pts) withHR-positive/HER2-negative advanced breast cancer (ABC): CAPItello-292 phase Ib.ESMO 2025 Abstract