Editor’s Pick - 새로운 약의 기전

Zolbetuximab(졸베투시맙)의 기전: CLDN18.2 표적 항체를 통한 위암 정밀치료의 새로운 패러다임

작성자: 최정윤 (고려대학교안산병원)

Zolbetuximab(졸베투시맙, 상품명 Vyloy·빌로이)은 위선암 및 위식도 접합부(gastroesophageal junction, GEJ) 선암세포 표면에 과발현되는 Claudin 18.2(CLDN18.2) 단백질을선택적으로 표적하는 단클론항체이다[1,2]. 그동안 진행성 위암의 분자표적 치료가 HER2와 PD-L1 발현 여부에 국한되어 있었다면, zolbetuximab은 CLDN18.2라는 새로운 표적을 통해 HER2 음성인 대다수의 진행성 위암 환자에게 정밀의료의 기회를 넓힌 약제이다[3,4]. 특히 두 건의 글로벌 3상 연구(SPOTLIGHT,GLOW)에서 일관된 생존 이점이 입증되면서, CLDN18.2는 위암에서 HER2에 이은 임상적으로 중요한 새로운 바이오마커로 자리 잡고 있다[2,5].

1. 표적: Claudin 18.2 (CLDN18.2)

Claudin은 상피세포의 밀착연접(tight junction)을 구성하여 세포 간 접착과 선택적 투과 장벽을 형성하는 막관통 단백질군이다. 이 중 CLDN18의 splice variant인 CLDN18.2는 정상 조직에서는 위 점막 상피에만 국한되어 발현되며, 평소에는밀착연접 내부에 묻혀 있어 항체가 접근하기 어렵다[6,7]. 그러나 암세포에서는 세포 극성(polarity)과 구조가 소실되면서 CLDN18.2가 세포 표면에 노출되어 항체의 표적이 될 수 있는 상태가 된다[7]. 더 나아가 CLDN18.2는 림프절 전이 및 간·폐 등 원격 전이 병변에서도 발현이 유지되는 것으로 보고되어, 전이성 병변까지 치료 표적이 될 수 있다는 점에서 의미가 크다(그림 1).

그림 1.CLDN18.2는 정상 위 점막에서는 밀착연접에 가려져 있으나, 악성 형질전환 과정에서표면에 노출되고 전이 병변에서도 발현이 유지된다.

●   발현 빈도: 두 건의 3상 연구 스크리닝 단계에서 절제 불가능한 진행성·전이성 위·위식도 접합부 선암 환자의 약 38%(SPOTLIGHT 38.3%, GLOW 38.4%)가 CLDN18.2 양성으로확인되었다[2,5]. 이는 위암의 대표적인 바이오마커인 HER2는 약 15%인 것에 비하여 넓은 환자군으로, CLDN18.2가 상당수의 HER2 음성환자를 새롭게 포괄하는 표적임을 시사한다.

●   양성 판정 기준: CLDN18.2 양성은 면역조직화학(IHC)에서 종양세포의 75% 이상이 중등도 이상의 막 염색(moderate-to-strongmembranous staining)을 보이는 경우로 정의된다[1,2,5]. 3상 연구에서는 동반진단으로 VENTANA® CLDN18(43-14A)assay가 사용되었으며, 막 염색 강도를 0/1+/2+/3+로 판독한다. HER2 등 다른 바이오마커와 동일한 IHC 플랫폼에서 함께 평가할 수 있어 실제 임상 적용이 용이하다.

2. 구조: CLDN18.2를 표적하는 chimeric IgG1 단클론항체

Zolbetuximab은 CLDN18.2의 첫 번째 세포외 고리(first extracellular loop)에 높은 친화도와 특이도로 결합하는 마우스/인간 키메라(chimeric) IgG1 항체이다[7,8]. IgG1의 Fc 영역을 통해 숙주 면역세포와 보체(complement)를 동원하도록 설계되어, 단순한 표적 결합을 넘어 면역세포를 동원하여 종양세포 사멸을 유도하는 것이 특징이다.

3. 작용 기전: 면역세포를 동원하는 표적 항체 전략

Zolbetuximab의 작용은 표적 결합(Direct) → 면역세포동원(Deploy) → 세포독성 사멸(Destroy)의 세 단계로 요약할 수 있으며, 마치 암세포를 감지해 특수 면역세포를 호출하여 제거하는 과정과 유사하다(그림 2).

그림 2.Zolbetuximab은 종양세포 표면 CLDN18.2에 결합한 뒤 Fc 영역을 통해 NK세포(ADCC)와 보체(CDC)를 동원하여 종양세포 사멸을 유도한다. 화학요법병용 시 CLDN18.2 표면 발현이 증가하여 효과가 강화될 수 있다.

●  1단계 - 표적 결합(Target recognition): 투여된 zolbetuximab은 종양세포 표면에 노출된 CLDN18.2에선택적으로 결합한다. 정상 조직에서는 CLDN18.2가 밀착연접내부에 가려져 있어 결합이 제한된다[7].

●   2단계 - 면역세포 동원(Immune effector recruitment): 항체의 Fc 영역이 NK세포·대식세포의 Fc 수용체 및 보체와 상호작용하여 면역반응을 유도한다[8,9].

●   3단계 - 세포독성 사멸(Tumor cell killing): 다음 두 경로로 종양세포의세포자멸사(apoptosis)를 유도한다[8,9].

-  ADCC(antibody-dependent cellular cytotoxicity): NK세포 등 효과세포를 통한 직접적 종양세포 살상

-  CDC(complement-dependent cytotoxicity): 보체 활성화 및 막공격복합체(MAC) 형성을 통한 세포막 손상과 사멸 유도

화학요법 병용의 기전적 근거: 전임상 연구에서 화학요법은 종양세포 표면의CLDN18.2 발현을 증가시키는 것으로 보고되었으며, 이를 통해 zolbetuximab이 유도하는 ADCC와 CDC가 강화될 수 있다. 이는 zolbetuximab을 단독이 아닌 fluoropyrimidine·백금 기반 화학요법과 병용하는 근거가 된다[2,5].

종양 미세환경과 병용확장: 최근에는 CLDN18.2 표적 치료가 종양미세환경(TME)에 미치는 영향과 면역관문억제제와의 병용 가능성도 주목받고 있다. Nivolumab을 더한 병용요법 연구가 진행되며 chemoimmunotherapy로의 확장이 활발히 탐색되고 있다[10].

4. 임상적 의미: SPOTLIGHT와 GLOW

Zolbetuximab의 유효성은 CLDN18.2 양성·HER2 음성, 이전 치료 경험이 없는 진행성·전이성 위·위식도 접합부 선암 환자를 대상으로 한 두 건의 글로벌 무작위 위약대조 이중맹검 3상 연구에서 입증되었다.

●   SPOTLIGHT (mFOLFOX6 병용)[2]: 무진행생존기간(PFS) 중앙값 10.6개월 vs 8.7개월(HR 0.75, p=0.0066), 전체생존기간(OS) 중앙값 18.2개월 vs 15.5개월(HR 0.75, p=0.0053)로 유의하게 연장되었다.

●   GLOW (CAPOX 병용)[5]: PFS중앙값 8.2개월 vs 6.8개월(HR 0.69, p=0.0007), OS 중앙값 14.4개월 vs 12.2개월(HR 0.77, p=0.0118)로 일관된 이점이 확인되었다.

●   한국인 환자군[11]: SPOTLIGHT/GLOW 통합 분석에서 한국인 환자군은 PFS 중앙값 12.3개월, OS 중앙값 30.5개월로 특히 고무적인 결과를 보였다.

용법: 1주기 1일차에 부하용량 800mg/m²를 투여한 뒤, 3주마다 600 mg/m²(또는 2주마다 400 mg/m²)를 유지용량으로 화학요법 스케줄에 맞추어 최소 2시간에 걸쳐 정맥 주입한다[1].

5. 부작용: 소화기 증상 관리가 핵심

가장 흔한 이상반응은 오심(약 69~82%)과 구토(약 66~67%)로, 위점막에 존재하는 CLDN18.2에 항체가 결합하면서 나타나는on-target 효과로 추정된다[2,5].

●   발생 양상: 오심·구토는 대부분 1주기 투여 시 집중적으로 발생하며 이후 주기에는 뚜렷하게 감소한다[2,5].

●   관리 전략: 매 투여 전 NK-1 수용체 길항제 및 5-HT3 수용체 길항제와 스테로이드 등 항구토제 예방요법을 시행하고, 초기 주입 속도를 낮춘 뒤 내약성에 따라 점진적으로 증량한다. 증상 발생 시 주입을 일시 중단하고 감속하여 재개하면 대부분 관리가 가능하다[1].

6. 향후 전망

Zolbetuximab의 승인은 위암 치료에서 CLDN18.2를 HER2에 이은 필수 바이오마커로 확립시켰다. 현재 면역관문억제제와의병용, 췌장암 등 다른 CLDN18.2 발현 종양으로의 적응증 확장 연구가 활발히 진행 중이다. 정확한 CLDN18.2 환자 선별을 전제로, zolbetuximab은 향후 위암 1차 치료의 패러다임을 바꿀 핵심 약제로 자리매김할 것으로 기대된다.

참고문헌

1.  Fassan M, Kuwata T, MatkowskyjKA, et al. Claudin-18.2 immunohistochemical evaluation in gastric andgastroesophageal junction adenocarcinomas to direct targeted therapy: Apractical approach. Mod Pathol. 2024;37(11):100589.

2.  Shitara K, Lordick F, Bang YJ,et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive,HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastricor gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre,randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.

3.  Kubota Y, Shitara K. Emergingmolecular targets in gastric cancer. Ther Adv Med Oncol.2024;16:17588359231217967.

4.  Sahin U, Tureci O, Manikhas G,et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab plus EOX in advancedgastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-619.

5.  Shah MA, Shitara K, Ajani JA,et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophagealjunction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med.2023;29(8):2133-2141.

6.  Niimi T, Nagashima K, Ward JM,et al. claudin-18, a novel downstream target gene for the T/EBP/NKX2.1homeodomain transcription factor, encodes lung- and stomach-specific isoformsthrough alternative splicing. Mol Cell Biol. 2001;21(21):7380-7390.

7.  Sahin U, Koslowski M, Dhaene K,et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable fortherapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.

8.  Tureci O, Sahin U,Schulze-Bergkamen H, et al. A humanized monoclonal antibody against Claudin18.2 induces specific lysis of gastric cancer cells. Cancer Res.2009;69(16):6907-6914.

9.  Dottermusch M, Kruger S,Behrens HM, et al. Expression of the potential therapeutic target claudin-18.2is frequently decreased in gastric cancer: results from a large Caucasiancohort study. Virchows Arch. 2019;475(5):563-571.

10. Shitara K, Shoji H, Fazio N, etal. First-line zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in unresectableCLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase2 trial. Nat Med. Published online March 16, 2026.

11. Lee KW, Oh SC, Kim JG, et al.Zolbetuximab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with Claudin18.2-Positive, HER2-Negative, Locally Advanced Unresectable or MetastaticGastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Korean PopulationSubgroup-Combined Efficacy and Safety Analysis from SPOTLIGHT and GLOW. CancerRes Treat. Published online December 5, 2025.