Editor’s Pick - 새로운 약의 기전

Daraxonrasib의 기전: 활성형 RAS를 직접 차단하는 전이성 췌관선암의 새로운 표적치료제

Daraxonrasib(RASONQUE)은 췌장암 세포의 성장 신호를 켜는 활성형 RAS 단백질을 직접 억제하는 경구 표적치료제이다. 2026년 8월 미국 FDA는 최소 한 차례 전신 치료를 받았거나 세포독성 항암치료의 대상이 되기 어려운 성인 전이성 췌관선암(pancreaticductal adenocarcinoma, PDAC) 환자에서 daraxonrasib을 승인했다.[1,2] PDAC의 대부분에서는KRAS 변이가 암의 성장과 생존을 이끄는 핵심 원인으로 작용하지만, KRAS는 오랫동안 직접 억제하기 어려운 표적으로 여겨졌다. Daraxonrasib은 특정 KRAS 변이 아형(subtype)에 제한되지 않고 여러 형태의 활성형 RAS를 폭넓게 차단한다.특히 전이성 췌관선암에서 RAS를 직접 표적해 FDA 승인을 받은 최초의 치료제라는 점에서 의미가 크다.[3-6]

1. 표적: 활성형 RAS와 췌장암의 성장 신호

RAS는 세포의 성장 신호를 켜고 끄는 스위치와 같다.GDP가 결합하면 신호가 꺼진 RAS(OFF) 상태가 되고,GTP가 결합하면 신호가 켜진 RAS(ON) 상태가 된다.정상 세포에서는 두 상태가 필요에 따라 전환되지만,KRAS 유전자에 활성화 변이가 생기면 RAS(ON) 상태가 지속된다.그 결과 성장 신호가 계속 전달되어 종양세포의 증식과 생존이 촉진된다.

PDAC에서는 종양의 90% 이상에서KRAS 변이가 확인되므로, KRAS가 전달하는 성장 신호를 차단하는 것은 매우 중요한 치료 전략이다.[3,4]다만KRAS 표면에는 일반적인 약물이 안정적으로 결합할 만한 공간이 부족해 오랫동안‘약물화가 어려운 표적’으로 분류되었다.Daraxonrasib의 핵심은 RAS 단백질만을 단독으로 붙잡으려 하지 않고, 세포 내 단백질인 cyclophilin A(CypA)를 함께 이용해 새로운 결합면을 만든다는 데 있다.[5,6]

2. 구조와 작용 기전: CypA를 이용한 활성형 RAS 차단

Daraxonrasib은 세포 안의 cyclophilin A(CypA)와 먼저 결합한 뒤,GTP가 결합된 활성형 RAS인RAS(ON)을 끌어들여 삼중 복합체(tri-complex)를 형성한다.[5,6](그림1) 이 복합체는 RAS가 RAF 등의 하위 신호 단백질과 결합하는 것을 방해하여 암세포의 성장과 생존 신호를 차단한다. Sotorasib이나 adagrasib처럼 KRAS G12C에만 선택적으로 작용하는 약제와 달리, daraxonrasib은 특정KRAS 변이 아형에 제한되지 않고 여러 형태의 활성형RAS에 폭넓게 작용할 수 있다.[2-5]

그림 1. Daraxonrasib의 작용 기전

3. 임상적 의미: FDA 승인으로 이어진 RAS 표적치료

3상 RASolute 302 연구에서는 이전 치료 후 진행한 전이성 PDAC 환자 500명을 daraxonrasib 또는 연구자 선택 항암화학요법으로 무작위 배정했다.[3,7] 전체 환자군의 중앙 전체생존기간은13.2개월과6.7개월,중앙 무진행생존기간은 7.2개월과 3.6개월로 daraxonrasib군에서 유의하게 길었다. 객관적 반응률도 30%와 11%로 차이를 보였다.[1-3]

이 결과는 특정 KRAS 변이 아형에 제한되지 않는RAS 억제 전략이 전이성 PDAC에서 유의한 생존 이득으로 이어졌음을 보여주었다. PDAC의 대부분에서KRAS 변이가 확인된다는 점을 고려하면, daraxonrasib은 표적치료의 적용 범위를 특정 변이 아형을 넘어 넓혔다는 데 임상적 의미가 있다.[2,3]

4. 부작용: 피부, 구강 및 위장관 독성

Daraxonrasib은 변이형 뿐 아니라 야생형(wild-type)RAS도 억제할 수 있어 전신 독성에 대한 우려가 있었지만,RASolute 302에서 안전성은 전반적으로 감내 가능한 수준이었다. 3등급 이상 이상반응은 daraxonrasib군 61.8%, 항암화학요법군 69.6%였고, 치료 관련 이상반응으로 인한 중단은 각각 1.2%와 11.2%였다. [3]주요 부작용은 피부독성,구내염, 설사였으며 대부분 보습제, 자외선 차단제, 국소 스테로이드 또는 지사제로 관리할 수 있었다. 다만 드물게 위장관 천공이나 간질성 폐질환이 발생할 수 있어 갑작스럽게 발생한 복통이나 호흡기 증상은 신속히 평가해야 한다.[2]

5. 향후 전망

현재 전이성PDAC의 1차 치료에서 daraxonrasib 단독요법 및gemcitabine/nab-paclitaxel과의 병용요법을 평가하는 3상 RASolute 303 연구와,절제된 PDAC의 보조요법으로 daraxonrasib을 평가하는 3상 RASolute 304 연구가 진행 중이다.[8,9]이들 연구를 통해 이전 치료 후 전이성 질환에서 확인된 치료 효과가 1차 치료와 수술 후 보조치료로 확대될 수 있을지 주목된다. 아울러 장기적인 RAS 억제의 안전성과 획득 내성 기전을 규명하고, 세포독성 항암제, 변이 아형 특이적 표적치료제 또는 면역관문억제제와의 병용이 치료 효과를 더욱 높일 수 있을지를 평가하는 연구도 중요할 것으로 보인다.

References

1.U.S. Food and Drug Administration. FDA approves daraxonrasib for metastaticpancreatic adenocarcinoma. August 26, 2026.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-daraxonrasib-metastatic-pancreatic-adenocarcinoma

2.U.S. Food and Drug Administration. RASONQUE (daraxonrasib) tablets, prescribinginformation. 2026.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/220910Orig1s000lbl.pdf

3.O’Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al.; RASolute 302 TrialInvestigators. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated MetastaticPancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026;395:325-337. doi:10.1056/NEJMoa2605555.

4.Wolpin BM, Park W, Garrido-Laguna I, et al.; RMC-6236-001 Investigators.Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. NEngl J Med. 2026;394:1790-1802. doi:10.1056/NEJMoa2505783.

5.Cregg J, Edwards AV, Chang S, et al. Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), aPotent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complexInhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers. JMed Chem. 2025;68:6064-6083. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c02314.

6.National Cancer Institute. NCI Drug Dictionary: daraxonrasib.https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/daraxonrasib

7.ClinicalTrials.gov. RASolute 302: Phase 3 Study of Daraxonrasib in PreviouslyTreated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. NCT06625320.https://clinicaltrials.gov/study/NCT06625320

8.ClinicalTrials.gov. RASolute 303: Study of Daraxonrasib and Daraxonrasib plusGemcitabine and Nab-paclitaxel as First-line Treatment in Metastatic PancreaticAdenocarcinoma. NCT07491445. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07491445

9.ClinicalTrials.gov. RASolute 304: Study of Adjuvant Daraxonrasib in Patientswith Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. NCT07252232.https://clinicaltrials.gov/study/NCT07252232