Editor’s Pick - 새로운 약의 기전

Dostarlimab(도스탈리맙)의 기전: PD-1 차단을 통한 항종양 면역반응의 회복

dMMR/MSI-H 종양에서의 PD-1 억제제와 면역항암치료의 확장

작성자 : 이민영 (순천향대 서울병원)

Dostarlimab(상품명: Jemperli)은programmed cell death protein 1(PD-1)을 표적하는 인간화 IgG4 단클론항체로, PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2의 결합을 차단함으로써 종양미세환경에서 억제된 T세포의 항종양면역반응을 회복시키는 면역관문억제제입니다.

PD-1 억제의 원리

PD-1은 항원 자극을 받은 T세포에 발현되는 억제성 면역관문 수용체입니다. 종양세포 또는 종양미세환경 내 세포가 발현하는 PD-L1 또는 PD-L2가 PD-1과 결합하면, T-cellreceptor(TCR) 및 CD28 매개 공자극 신호가 억제되고, 그 결과 T세포의 증식과 사이토카인 분비, 세포독성 기능이 저하되어 항종양 T세포 반응이 억제됩니다. 이러한 PD-1 매개 억제 신호는 종양의 면역감시 회피에 기여할수 있습니다.

Dostarlimab은 PD-1에 결합하여PD-L1 및 PD-L2와의 상호작용을 차단합니다. 이를통해 PD-1 매개 억제 신호가 완화되고, 종양항원 특이적 T세포의 기능이 회복되어 항종양 면역반응을 강화할 수 있습니다.

dMMR/MSI-H와 면역치료

Mismatch repairdeficiency(dMMR, 불일치 복구 결함)는DNA 복제 과정에서 발생하는 염기 불일치 오류를 교정하는 DNA 복구기능이 소실되거나 저하된 상태입니다. dMMR 종양에서는 반복 염기서열 부위인 현미부수체(microsatellite)에 오류가 축적되어, 흔히 microsatellite instability-high(MSI-H, 고빈도 현미부수체 불안정성) 표현형이 나타납니다.

dMMR/MSI-H 종양은 DNA 복제 오류가 축적되면서 체세포 돌연변이 부담이증가하고, 그 결과 종양세포에 특이적인 신생항원이 더 많이 생성될 수 있습니다. 신생항원은 면역계의 종양 인식과 T세포 매개 항종양 면역반응의 유도에기여할 수 있으며, dMMR/MSI-H 종양에서는 종양침윤림프구가 증가한 면역원성 미세환경이 흔히 관찰됩니다.

그러나 이러한 종양에서도 PD-L1발현 증가와 같은 면역회피 기전이 활성화되면, 이미 유도된 T세포 반응이 PD-1 신호에 의해 억제될 수 있습니다. PD-1 면역관문억제제는 PD-1과 PD-L1/PD-L2의 결합을 차단함으로써 이러한 억제성 신호를 완화하고, 종양을 인식하는 T세포의 기능 회복을 도울 수 있습니다. 따라서dMMR/MSI-H는 PD-1/PD-L1 억제제 치료로 임상적이득을 얻을 가능성이 높은 환자군을 선별하는 유용한 예측 바이오마커로 활용됩니다. 다만 dMMR/MSI-H만으로 치료반응이 보장되는 것은 아니며, 개별 환자에서의 치료 효과는 종양의 항원제시 기능, 면역미세환경 및 추가적인 면역회피 기전에 따라 달라질 수 있습니다.

임상적 의미

자궁내막암에서의 dostarlimab치료

GARNET 연구는 백금 기반 치료 중 또는 이후 진행한 dMMR/MSI-H 자궁내막암에서 dostarlimab 단독요법의 안전성과 항종양 활성을 평가한 다코호트, 공개표지, 단일군 1상연구입니다. dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자 143명에서 객관적 반응률은 45.5%였으며, 이 연구는 백금 기반 치료후 진행한 환자에서 dostarlimab 단독요법의 임상적 근거를 마련하였습니다.

RUBY 연구는 일차 진행성 또는 재발성 자궁내막암에서 carboplatin/paclitaxel과dostarlimab 병용 후 dostarlimab 유지요법의 효과를 평가한 무작위 이중눈가림 3상 연구입니다. dMMR/MSI-H하위군에서 뚜렷한 무진행생존기간 개선이 확인되었고(HR 0.28), 전체 환자군에서도 후속분석에서 전체생존기간이 유의하게 개선되었습니다(HR 0.69). 이는 dostarlimab의 치료 위치를 백금 기반 치료 후 단독요법에서, 1차치료의 항암화학요법 병용 및 유지요법으로 확장한 핵심 근거가 되었습니다.

직장암에서의 가능성:비수술적 치료 전략

국소 진행성 dMMR 직장암에서dostarlimab 단독요법을 6개월간 투여한 단일기관 2상 연구는, 치료를 완료한 직장암 환자에서 높은 임상적 완전관해가관찰되었으며, 임상적 완전관해를 달성한 환자에서 계획된 화학방사선치료 및 수술을 생략하고 비수술적 관찰을 적용할 수 있는 가능성을 제시하였습니다. 이는 적절히 선별된 환자에서 치료효과를 유지하면서 방사선 치료와 수술에 따른 장기 기능 손상을 줄일 수 있는 장기보존 전략의 개념증명으로 해석할 수 있습니다.

다만 이 연구는 단일기관,단일군 연구이므로, 비수술적 치료의 장기 국소조절과 원격전이, 생존 결과 및 최적의 감시 전략에 대한 추가 검증이 필요합니다. 이를검증하기 위해 다국가, 다기관, 공개표지, 단일군 2상 연구인 AZUR-1은치료 경험이 없는 stage II/III dMMR/MSI-H 국소 진행성 직장암에서 dostarlimab 단독요법 후 12개월 지속 임상적 완전관해를 평가하였습니다. 중간분석에서 일차 평가목표를 충족했다고 발표되었으나, 상세 효능및 장기 추적 결과는 정식 학술발표와 논문을 통해 확인이 필요합니다.

향후 전망

1. 비수술적 관리의 내구성: dMMR/MSI-H 국소 진행성 직장암에서면역치료 후 임상적 완전관해가 장기 국소조절, 원격전이 억제 및 생존으로 이어지는지 확인하는 것이 중요합니다. 향후에는 임상적 완전관해의 평가 기준과 감시 간격, 국소 재발 시구제 치료 전략에 대한 표준화도 필요할 것입니다.

2. 결장암으로의 확장: AZUR-2는 절제 가능한 T4N0 또는 stage III dMMR/MSI-H 결장암에서 수술전후 dostarlimab 단독요법과 표준치료(수술 후 병기및 임상적 판단에 따라 보조 항암치료 또는 관찰)를 비교하는 무작위 3상연구입니다. 이 연구는 dMMR/MSI-H 결장암에서 면역치료를 수술 전후 치료전략에 어떻게 통합할지를 평가합니다.

3. 바이오마커를 넘어선 치료 선택: dMMR/MSI-H는 PD-1 축 면역관문억제제 반응을 예측하는 중요한 바이오마커이지만, 반응의 깊이와 지속성은 환자마다 다릅니다. 따라서 향후에는 단순한 MMR/MSI분류를 넘어 항원제시 기능, 종양침윤 면역세포, 면역억제성미세환경 등을 통합해 장기보존이 가능한 환자와 추가 치료가 필요한 환자를 구분하는 전략이 필요합니다.

4. Dostarlimab 기반 치료전략의 확장: Dostarlimab의 향후 임상적확장은 dMMR/MSI-H 종양에서의 단독요법을 넘어, 항암화학요법 및 다른 면역 및 표적치료와의 병용을 통해 더 넓은 환자군에서 치료효과를 높일 수 있는지를 검증하는 방향으로 진행되고 있습니다.

참고 문헌

1. Mirza MR,Chase DM, Slomovitz BM, et al. Dostarlimab for Primary Advanced or RecurrentEndometrial Cancer. N Engl J Med 2023;388:2145-2158.

2. Powell MA,Bjørge L, Willmott L, et al. Overall survival in patients with endometrialcancer treated with dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel in the randomizedENGOT-EN6/GOG-3031/RUBY trial. Ann Oncol 2024;35:728?738.

3. Oaknin A,Pothuri B, Gilbert L, et al. Safety, Efficacy, and Biomarker Analyses ofDostarlimab in Patients with Endometrial Cancer: Interim Results of the Phase IGARNET Study. Clin Cancer Res 2023;29:4564-4574.

4. Cercek A,Foote MB, Rousseau B, et al. Nonoperative Management of MismatchRepair-Deficient Tumors. N Engl J Med 2025;392:2297-2308.

5. Cercek A,Bachet JB, Capdevila J, et al. A Phase Two, Single-Arm, Open-Label Study WithDostarlimab Monotherapy in Participants With Untreated Stage II/III dMMR/MSI-HLocally Advanced Rectal Cancer (AZUR-1). Clin Colorectal Cancer2025;24:325-330.

6. Starling N,Elez E, Strickler JH, et al. A Phase III study of perioperative dostarlimab inpatients with dMMR/MSI-H resectable colon cancer: AZUR-2 study design. FutureOncol 2026;22:137-145.

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