- 책임연구자: 강병욱 (칠곡경북대병원)

- 실무연구자 및 인터뷰 작성자 : 정지윤 (칠곡경북대병원)

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1. 이번에 시작하신 임상시험의 주요 목적과 연구 디자인을 간단히 소개 부탁드립니다.

이번 연구는 재발성 또는 전이성 EBV양성 위암 환자에서 아자시티딘과 옥살리플라틴 병용요법의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 다기관 제2상 임상시험입니다.

EBV associated gastric cancer, 즉 EBV양성 위암은 전체 위암의 약 8-10% 정도를 차지하는 비교적 드문 분자 아형입니다. 이 아형은 EBV 감염과 관련된 광범위한 CpG island 과메틸화, 종양 억제 유전자 침묵, 면역 관련 유전자 활성화 및 면역관문 관련 유전자 발현 증가 등을 특징으로 합니다. 이러한 생물학적 특성 때문에 EBV양성 위암은 단순한 임상병리학적분류를 넘어, 후성유전학적 치료 전략을 적용해 볼 수 있는 매우 흥미로운 질환군이라고 생각합니다.

아자시티딘은 DNA hypomethylating agent로, 비정상적인 DNA methylation을 억제하여 침묵된 유전자의 재활성화를 유도할 수 있습니다. 특히 EBV양성 위암에서는 EBV의 잠복 감염 상태를 일부 변화시켜 lytic gene 발현을 유도하고,이를 통해 종양세포의 항암제 감수성이나 면역반응을 높일 가능성이 제시되어 왔습니다. 여기에 DNA 손상을 유도하는 백금계 항암제인 옥살리플라틴을 병용함으로써, 후성유전학적조절과 세포독성 항암치료 간의 상승효과를 기대하고 있습니다. 본 연구는 EBV-encoded RNA in situ hybridization으로 EBV양성이 확인된 재발성 또는 전이성 위선암 환자 중, 기존에 여러 표준치료에 노출된 3차 치료 이상 환자를 대상으로 합니다. 치료는 4주를 1주기로 하여, 제1일부터 제5일까지 아자시티딘을 투여하고, 제2일부터 제5일까지 옥살리플라틴을 병용하는 방식으로 진행됩니다. 주요 평가변수는 객관적 반응률, 즉 ORR이며, 무진행생존기간, 전체생존기간, 질병조절률, 안전성 등을 함께 평가합니다. 궁극적으로는 EBV양성 위암이라는 특수한 분자 아형에서 아자시티딘 기반 병용요법이 실제 임상적으로 의미 있는 치료 전략이 될 수 있는지를 확인하고자 합니다.

2. 임상시험을 준비·진행하는과정에서 의미 있었던 경험과 도전적이었던 순간은 무엇이었는지, 연구자의 관점에서 공유 부탁드립니다.

이번 연구를 준비하면서 가장 크게 느낀 점은, 좋은 아이디어가 실제 임상시험으로 구현되기까지는 과학적 근거뿐만 아니라 매우 많은 현실적인 과정과 협력이 필요하다는 것이었습니다. EBV양성 위암은 생물학적으로 매우 흥미로운 아형이지만, 전체 위암 중 차지하는 비율이 높지 않기 때문에 단일 기관에서 의미 있는 임상연구를 진행하기가 쉽지 않습니다. 또한 대상 환자군이 이미 여러 표준치료를 받은 후기 치료 환자라는 점에서, 안전성과 유효성을 모두 고려한 적절한 치료 스케줄을 설정하는 것도 중요한 과제였습니다. 아자시티딘과 옥살리플라틴의병용 근거를 정리하고, 실제 환자에게 적용 가능한 용량과 일정으로 프로토콜을 구체화하는 과정에서 많은 고민이 있었습니다.

개인적으로 의미 있었던 부분은, 이 연구가 처음에는 하나의 아이디어에서 출발했지만 여러 선생님들의 조언과 피드백을 통해 점차 임상시험의 형태를 갖추어 갔다는 점입니다. 2025년 KCSG Methodology Workshop에서 지역기반연구로 발표하면서 여러 선생님들께 소중한 의견을 들을 수 있었고, 그 과정에서 연구의 방향성과 임상적 필요성을 다시 확인할 수 있었습니다. 또한 지역기반연구 우수상이라는 격려를 받으면서, 이 연구를 끝까지 잘 수행해야겠다는 책임감도 더욱 커졌습니다. 초기 아이디어부터 프로토콜 완성까지 함께 방향을 잡아주시고 임상적 가능성을 고민해주신 칠곡경북대학교병원 김종광 교수님, 강병욱 교수님, 그리고 대구경북지회 여러 교수님들께 깊이 감사드립니다. 희귀한 환자군을 대상으로 하는 연구인 만큼, 한 기관의 노력만으로는 충분하지 않으며, KCSG라는 협력 연구 플랫폼 안에서 함께 연구를 만들어갈 수 있다는 점이 이번 연구의 가장 큰 의미 중 하나라고 생각합니다.

3. 이번 임상시험이 환자 치료 및 실제 임상 현장에서 어떤 기여를 할 수 있을 것으로 기대하시나요?

재발성 또는 전이성 위암의 후기 치료 영역에서는 아직도 선택 가능한 치료 옵션이 제한적입니다. 특히 여러 차례 표준 항암치료를 받은 환자에서는 치료 반응률이 낮고, 환자의 전신상태나 독성 문제로 인해 실제 임상에서 적용 가능한 치료 전략이 많지 않습니다. EBV양성 위암의 경우 면역항암제에 대한 가능성이 보고되고 있지만, 모든 환자에서 충분한 효과를 기대하기는 어렵고, 이후 치료 전략에 대해서도 여전히 미충족 수요가 있습니다. 이번 연구가 긍정적인 결과를 보인다면, EBV양성 위암이라는 특정 분자 아형에서 후성유전학적 치료 접근이 실제 임상적으로 의미가 있음을 보여주는 근거가 될 수 있을 것으로 기대합니다. 특히 아자시티딘을 통해 종양의methylation 상태와 EBV 관련 생물학적 특성을 조절하고, 옥살리플라틴과 병용함으로써 기존 백금제제에 대한 내성 극복 가능성을 탐색한다는 점에서 의미가 있습니다.

이러한 결과가 축적된다면 EBV양성 위암 환자에서 보다 정밀한 치료 전략을 세우는 데 기여할 수 있을 것입니다. 더 나아가, 이 연구가 성공적으로 수행된다면 희귀한 분자 아형을 대상으로 한 지역기반 다기관 임상연구의 좋은 모델이 될 수 있다고 생각합니다. 환자 수가 많지 않다는 이유로 연구가 어려웠던 영역에서도, KCSG 네트워크를 통해 또한, 지역기반 연구를 통해 임상적 질문을 실제 연구로 발전시킬 수 있다는 점을 보여주고 싶습니다.

4. 연구자로서 향후 KCSG 내에서 도전하고 싶은 연구 주제나 비전이 있다면 말씀 부탁드립니다.

향후에는 이번 연구를 바탕으로 도출되는 결과를 토대로, EBV-associated gastric cancer에서 보다 앞선 치료 단계로 연구를 확장해 보고 싶습니다.

이번 KCSG ST25-19 연구는 재발성 또는 전이성 EBV양성 위암환자 중 기존 표준치료에 노출된 후기 치료 환자를 대상으로, 아자시티딘과 옥살리플라틴 병용요법의 가능성을 평가하는 제2상 임상시험입니다. 만약 본 연구에서 의미 있는 유효성과 안전성이 확인된다면, 다음 단계로는 현재EBV-associated gastric cancer의 1차 치료에서 사용되고 있는 면역항암제와항암화학요법 병합요법(IO+CTx)에 azacitidine을 추가하는 전략을 평가해 보고 싶습니다. 즉, 기존 1차 표준치료 조합에 아자시티딘을 더함으로써 EBV양성 위암의 후성유전학적특성을 조절하고, 항암화학요법 및 면역항암제의 치료 효과를 증강시킬 수 있는지를 확인하는 전향적 연구가 필요하다고 생각합니다. 이를 통해 EBV양성 위암이라는 특정 분자 아형에서 기존 치료의 한계를 극복하고, 환자 맞춤형 치료 전략을 확립하는 데 기여하고 싶습니다. 또한 이러한 연구는 단순히 새로운 약제를 추가하는 개념을 넘어, EBV양성위암의 생물학적 특성을 실제 치료 전략으로 연결하는 translational research의 의미도 가질 수 있다고 생각합니다.

향후 KCSG 내에서 여러 선생님들과 협력하여, 희귀하지만 임상적 의미가 큰 분자 아형을 대상으로 실제 진료 현장에 적용 가능한 근거를 만들어가는 연구를 지속하고 싶습니다.